先天免疫反應(yīng)是對(duì)細(xì)胞壓力或病原體入侵提供即時(shí)和非特異性反應(yīng)的前線部隊(duì)，它們與適應(yīng)性免疫錯(cuò)綜復(fù)雜地聯(lián)系在一起，共同維持免疫動(dòng)態(tài)平衡。然而，在免疫學(xué)的歷史上，對(duì)先天免疫的了解要晚于獲得性免疫。

20世紀(jì)最后10年，細(xì)胞膜Toll樣受體(TLRs)的研究進(jìn)展極大地拓展了我們對(duì)天然免疫識(shí)別的認(rèn)識(shí)，驗(yàn)證了致病相關(guān)分子模式(PAMP)理論。然而，包括核酸在內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)中的非自我信號(hào)是如何被識(shí)別的，仍然是個(gè)謎。干擾素基因刺激物(STING)于2008年被發(fā)現(xiàn)，是天然免疫中病原體和自身DNA胞質(zhì)識(shí)別的關(guān)鍵適配子。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z

近日，來自華中科技大學(xué)的研究者們?cè)赟ignal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Multifaceted functions of STING in human health and disease: from molecular mechanism to targeted strategy”的文章，該研究總結(jié)了STING在各種疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，并重點(diǎn)介紹了靶向疾病治療的小分子化合物的研究進(jìn)展。最后，研究者討論了必須回答的未決問題。

自從干擾素基因刺激物(Stimator of Interferon gene，STING)被發(fā)現(xiàn)以來，人們一直致力于闡明其激活的分子機(jī)制，闡明其作為一種普遍表達(dá)的蛋白質(zhì)的生理功能，并探索其作為一種廣泛的免疫相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)的潛力。

由于其正統(tǒng)配體2‘3’-環(huán)狀GMP-AMP(2‘3’-cGAMP)和上游感受器2‘3’-cGAMP合成酶(CGAS)已被發(fā)現(xiàn)，STING在研究最深入的信號(hào)級(jí)聯(lián)中獲得其中心功能，即cGAS-STING-干擾素途徑。然而，最近通過結(jié)構(gòu)研究、遺傳篩選和生化檢測(cè)進(jìn)行的最新研究極大地?cái)U(kuò)展了目前對(duì)刺生物學(xué)的了解。

最近在合成激動(dòng)劑的跨膜結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)配體口袋。在其下游輸出方面，積累的研究概述了STING在其細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)功能之外的原始和多方面的作用，如自噬、細(xì)胞死亡、代謝調(diào)節(jié)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激和RNA病毒限制。

此外，隨著圈套互動(dòng)體的擴(kuò)大，圈套販賣的細(xì)節(jié)也越來越清晰。在回顧了病毒干擾的簡(jiǎn)要?dú)v史和自發(fā)現(xiàn)STING以來的里程碑事件之后，我們展示了STING生物學(xué)的生動(dòng)全景，考慮到了生化分析的細(xì)節(jié)和結(jié)構(gòu)信息，特別是其除了干擾素誘導(dǎo)之外的多種輸出和功能。

SING運(yùn)輸途徑及其與自噬的關(guān)系

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z

本文系統(tǒng)地綜述了cGAMP激活后的刺痛生物學(xué)知識(shí)，并總結(jié)了它們?cè)诟鞣N疾病中的作用以及刺痛相關(guān)的靶向治療。自2008年STING首次報(bào)道以來，研究者對(duì)其分子結(jié)構(gòu)信息、功能、調(diào)控和時(shí)空分布有了大量的了解。這些顯著的成就得益于兩項(xiàng)重要技術(shù)：Cryo-EM和CRISPR-Cas9編輯。

STING是迄今尚未分解的最小跨膜蛋白，它的結(jié)晶極大地補(bǔ)充了生化實(shí)驗(yàn)，并加強(qiáng)了我們對(duì)分子激活反應(yīng)的結(jié)構(gòu)信息的理解。配備了CRISPR-Cas9技術(shù)，在大規(guī)模基因組范圍內(nèi)揭示了許多參與STING激活的調(diào)節(jié)子。

同時(shí)，STING作為一種原始蛋白質(zhì)，被發(fā)現(xiàn)具有多種生物學(xué)功能，其功能超越了細(xì)胞因子誘導(dǎo)，如自噬、代謝調(diào)節(jié)、衰老、細(xì)胞死亡、DNA損傷反應(yīng)和RNA復(fù)制限制等。多功能輸出的深度刺激性、互作性和機(jī)制值得進(jìn)一步研究。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Zili Zhang et al. Multifaceted functions of STING in human health and disease:from molecular mechanism to targeted strategy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 23;7(1):394. doi: 10.1038/s41392-022-01252-z.