當T細胞(免疫系統的主要抗癌劑)加班加點地對抗腫瘤時，它們會進入一種精疲力竭的狀態，不再正常工作。在一個新的研究中，匹茲堡大學和UPMC希爾曼癌癥中心的研究人員報告說，腫瘤的低氧環境會促使這些疲憊的T細胞轉換效忠對象，從而抑制免疫系統，而不是對抗癌癥。

“我們經常從絕對的角度考慮我們的免疫系統:某些類型的細胞是‘好的’，有些是‘壞的’，”資深作者格雷格·德爾戈夫博士說，他是皮特醫學院免疫學副教授，也是UPMC希爾曼癌癥中心腫瘤微環境中心主任。“從我們的工作中得到的關鍵結論是，我們的免疫系統對當地環境非常敏感。在適當的環境下，通常被認為是抗癌的細胞可以改變立場，與我們作對。”

這項新研究由保羅·維納利博士領導，他是皮特大學醫學家培訓項目的一名學生，該研究還表明，以低氧水平為目標減少了耗盡T細胞的抑制性質，并改善了對免疫治療的反應。

Delgoffe和Vignali詳細闡述了這項研究的發現，以及他們如何為開發療法的下一步提供信息。

什么是耗盡的T細胞?它們在癌癥和其他疾病中扮演什么角色?  

GD:精疲力竭的T細胞是我們免疫系統的士兵，它們一直在與癌癥作斗爭，沒有休息。我們的免疫系統使用T細胞來發現和殺死異常細胞，比如那些癌變或病毒感染的細胞，它們會繼續戰斗，直到每個異常細胞都被清除。但在像癌癥這樣的疾病中，癌細胞與免疫系統保持同步，T細胞可能無法完成它們的工作，而異常細胞則會留下來。隨著T細胞不斷對抗這些癌細胞，它們的工作變得越來越糟糕。

PV:精疲力盡的T細胞是對太多“信號”的適應性反應。這些信號可能來自病理來源，如癌癥或病毒，但它們也出現在健康組織中，因此我們在自身免疫性疾病中發現耗盡的T細胞，在那里免疫系統不恰當地攻擊宿主，在胎盤中，母親的免疫系統適應生長中的胎兒。在這些情況下，T細胞衰竭是一件好事:它有助于控制激活T細胞的不必要損傷。

在這項新研究中，你對耗盡的T細胞有什么了解?  

GD:由于耗盡的T細胞不再能很好地殺死癌細胞，它們就成為了基于免疫的癌癥治療的目標。我們的想法是，如果我們能讓它們重新充滿活力，它們就能再次有效地殺死癌細胞。我們在研究中了解到，當耗盡的T細胞進入腫瘤時，它們不僅自身功能下降;實際上，它們會改變周圍的環境，主動關閉附近的其他細胞。換句話說，耗盡的T細胞不僅僅是無法工作為我們;他們在積極地工作反對我們。

PV: 耗盡的T細胞在癌癥中與我們作對的想法為免疫治療開辟了新的途徑，例如開發針對負責轉換方向的途徑的治療方法，或設計更好的T細胞用于基于細胞的治療。雖然免疫治療領域一直專注于糾正T細胞抗癌功能的喪失，但我們的努力表明，我們也應該研究其潛力新這些細胞獲得的行為。

你對這些結果感到驚訝嗎?  

GD:衰竭T細胞與調節性T細胞有很多相似之處，調節性T細胞是一種幫助免疫系統控制自身以預防自身免疫性疾病的T細胞。我們發現，耗盡的T細胞通過抑制免疫系統在功能上模仿調節性T細胞。關于這一發現，我們有一些提示，所以這并不太令人驚訝。然而，我們驚訝地發現，精疲力盡的T細胞的免疫抑制功能與我們研究它們的環境有關。簡而言之，我們發現侵襲性較強的腫瘤傾向于有更多的免疫抑制衰竭的T細胞，而生長較慢的腫瘤則有功能較弱的T細胞，但沒有抑制作用。

你的發現對靶向衰竭T細胞的治療有什么建議?  

GD:觀察到局部腫瘤環境決定了耗盡的T細胞是否具有免疫抑制作用，這是一個線索。它告訴我們，如果我們可以重新編程或調節局部環境，也許這些細胞的抑制性質可以逆轉。事實證明是這樣的:我們使用的藥物不是專門針對T細胞，而是通過針對腫瘤血管和代謝來改變它們戰斗的戰場。我們發現，創造更有利的條件足以使這些治療過的腫瘤中耗盡的T細胞緩和這些抗炎功能，這改善了腫瘤對幾種基于免疫的癌癥療法的反應。

PV:發現我們可以反向衰竭T細胞的抗炎功能尤其令人興奮。許多大型復雜的研究告訴我們，耗盡的T細胞的大多數特征都是不可逆的——它們只能成為可憐的腫瘤殺手。然而，免疫系統和癌癥之間的斗爭是一種微妙的平衡。在這里，我們的數據表明，我們可以以戰場為目標，改變平衡，有利于免疫細胞，即使是在大型侵襲性腫瘤中。

這項研究的下一步是什么?  

GD:我們目前正在匹茲堡進行幾項臨床試驗，在癌癥患者身上使用這些環境調節藥物。下一個大問題將是我們能否逆轉這些患者體內耗盡的T細胞的免疫抑制特性。我們還對開發直接針對患者T細胞抑制特性的藥物感興趣。除了癌癥，衰竭的T細胞還出現在肝炎和艾滋病等慢性感染、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病以及腸道中。發現這些細胞的作用及其在其他環境中的抑制特性將是本研究的一個新方向。