心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病（DCM）定義為糖尿病引起的心功能障礙，而不能用冠狀動脈疾病、高血壓或其他原發性心臟疾病來解釋的心肌疾病。對于DCM，有哪些治療靶點和藥物呢？

DCM概述

1型或2型糖尿病患者發生DCM甚至心力衰竭的風險都很高。2型糖尿病中的肥胖代謝紊亂和胰島素抵抗都可導致血脂異常及脂毒性，損傷心臟等重要器官。一項納入2000人的調查結果顯示，在糖尿病患者中DCM的患病率為16.9%，在社區人群中患病率為1.1%。

DCM的發病機制和臨床特點因糖尿病類型而異。收縮功能障礙在1型糖尿病中比2型糖尿病中更常見，而舒張功能障礙在兩類患者中均存在。就發病機制而言，1型和2型糖尿病均表現出代謝改變和線粒體氧化能力受損。

心力衰竭是DCM的主要臨床表現。有學者認為，DCM有兩種獨立的表型，分別為限制/射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）型和擴張/射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）型。雖然這兩者的關系仍存在爭議，但這兩種表型均可引起心臟重構。更重要的是，對于糖尿病相關的心力衰竭，除了降糖藥物，還應給予心臟保護治療。

圖1 糖尿病性心肌病的代謝改變及病理生理過程

潛在的治療靶點和藥物

糖尿病性心肌病目前尚無特效治療方法。糖尿病心力衰竭需要整體干預，具有心臟保護作用的降糖藥物的開發必將促進糖尿病相關心力衰竭的預防。全球大量的糖尿病患者需要有效的心臟保護治療和針對DCM的精準藥物。

1.過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

靶向PPAR使葡萄糖正?；乃幬锇▎蜳PAR激動劑、PPAR雙重激動劑和泛PPAR激動劑，其中貝特類藥物和噻唑烷二酮類藥物使用最為廣泛。

貝特類藥物是單一PPAR-α激動劑，通過穩定血清甘油三酯水平和抑制過度脂質代謝使患者受益。

噻唑烷二酮類藥物靶向PPAR-γ，為胰島素增敏劑。研究表明，噻唑烷二酮類藥物的降糖作用與PPAR-γ無關，進而研發了MSDC-0602等藥物，其改善糖尿病的效果與噻唑烷二酮類藥物相似。雖然噻唑烷二酮類藥物和MSDC-0602的分子機制尚不明確，但靶向PPAR的藥物在糖尿病治療中具有很好的前景。

2.鈉葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）

SGLT 1促進腸道葡萄糖吸收，SGLT 2協助腎臟過濾的葡萄糖的重吸收。越來越多的臨床證據支持SGLT 2抑制劑的心血管獲益。CANVAS計劃和EMPA-REG OUTCOME試驗證明了卡格列凈和恩格列凈的心臟保護作用。SGLT 2抑制劑有益于那些有動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的人。在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，SGLT 2抑制劑可帶來心血管獲益。此外，在失代償心力衰竭患者中，SGLT 2抑制劑的心臟保護作用也得到證據支持（SOLOIST-WHF試驗）。

SGLT2抑制劑可以促進葡萄糖排泄，具有溫和的利尿作用，具有降壓作用且低血壓風險較低。此外，這類藥物還能抑制心肌纖維化，改善炎癥、氧化應激和心臟代謝。

3.胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1受體激動劑可以刺激胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素釋放，對有心血管事件的糖尿病患者有效。最近，利拉魯肽已被證明可以通過促進葡萄糖氧化和增加PDH活性來保護心臟。一些研究結果顯示，GLP-1受體激動劑可能對腎臟有益，因為它能減少鈉的吸收，具有利尿作用。此外，GLP-1受體激動劑還能改善舒張功能。

4.二肽基肽酶-4（DPP-4）

DPP-4抑制劑在合并心血管疾病的糖尿病患者中的試驗結果相互矛盾，其在心血管疾病中的作用目前尚不完全清楚。

5.其他新靶點

一些新的靶點備受關注，近期研究表明，重組人神經調節蛋白-1（rhNRG-1）可以改善DCM大鼠的心功能并逆轉心臟重構。Huynh等給糖尿病小鼠注射輔酶Q10，發現它改善了促炎標志物和舒張功能的水平。此外，基于microRNA的氧化應激治療和調節在未來的研究中可能很有前景。

文獻索引：Jiahan Ke, Jianan Pan, Hao Lin, Jun Gu. Diabetic cardiomyopathy: a brief summary on lipid toxicity. ESC Heart Fail. 2022 Nov 11. doi: 10.1002/ehf2.14224. Online ahead of print.