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肺癌

2022年終盤點 | NSCLC靶向治療之EGFR篇

2022-12-20肺癌

EGFR是肺癌常見的靶點，特別是針對EGFR 19del、21號外顯子L858R及T790M等經典突變，罕見突變包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕見突變如18del、E709X、19ins和復合突變等。今天小編就為大家盤點一下EGFR突變NSCLC的治療。

part·1

EGFR常見突變——

三代EGFR-TKI紛紛挺進一線

2003 年吉非替尼的問世，開啟了第一代 EGFR 靶向藥治療 NSCLC 的時代篇章！一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔幬锇⒎ㄌ婺帷⑦_克替尼，三代藥物奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼也接踵而來！

1.奧希替尼

2019年8月，基于FLAURA研究數據，中國NMPA正式批準奧希替尼用于EGFR敏感突變(19號外顯子缺失或L858R突變)的NSCLC一線治療。

FLAURA研究是一項國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評估奧希替尼單藥（80mg PO QD，n=279）或標準EGFR-TKIs治療（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一線治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性。

主要終點PFS首先達到陽性：無進展生存期達到18.9個月，相較對照組10.2個月，延長了8.7個月，HR=0.46，降低了54%的進展或死亡風險！

關鍵次要研究終點OS實現歷史性突破達到陽性終點，在FLAURA研究中，盡管有1/3的使用一代TKI的患者耐藥后交叉到了奧希替尼組（即對照組中1/3數據是一代/二代耐藥后序貫奧希替尼的數據），但是最終的總生存時間，奧希替尼一線使用組仍然達到38.6個月，相比一代TKI組31.8個月的中位OS，延長了6.8個月的生存時間，具有顯著統計學意義及臨床意義（HR=0.799，P=0.0462）！兩組3年生存率為54% vs 44%。

這是EGFR-TKI藥物在EGFR陽性人群的首次OS突破！也表明1/2代+3代的序貫模式，在生存獲益上并不及一線直接用三代TKI奧希替尼。

2.阿美替尼

阿美替尼是我國首個自主研發的三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），因其獨特的結構，更能透過血腦屏障。其Ⅲ期AENEAS研究結果驚艷眾人！

AENEAS研究是一項評價阿美替尼作為一線治療方案療效和安全性的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期研究。試驗共納入429例攜帶EGFR19外顯子缺失或L858R突變的晚期NSCLC患者，并將他們1:1隨機接受阿美替尼或吉非替尼治療，治療直至疾病進展或毒性不可耐受。

研究主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存（OS），客觀緩解率（ORR），反應持續時間（DoR）和安全性。

研究結果顯示，使用阿美替尼作為一線治療的患者，無進展生存期（PFS）及持續緩解時間（DoR）均顯著延長——mPFS 19.3個月 vs 9.9個月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1個月 vs 8.3個月（HR 0.38 , P<0.0001）。

安全性方面，盡管阿美替尼組治療持續時間更長（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹瀉、AST/ALT升高和治療相關嚴重不良事件（4.2% vs 11.2%）發生率更低。

3. 伏美替尼

今年7月，中國國家藥監局（NMPA）官網公示，艾力斯醫藥的甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）新適應癥已獲得正式批準，用于具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失（19DEL）或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

伏美替尼獲批一線治療NSCLC的新適應癥上市申請，是基于一項名為FURLONG的隨機、雙盲、陽性對照的多中心3期注冊臨床研究結果，旨在對比伏美替尼與吉非替尼一線治療EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。

研究結果表明，伏美替尼治療組的IRC評估的中位PFS為20.8（17.8-23.5）個月，相比吉非替尼組11.1（9.7-12.5）個月，取得了具有統計學意義的改善, 風險比[HR] 0.44 （95%CI 0.34-0.58，p<0.0001），降低疾病進展或死亡風險56%。

part·2

EGFR難治突變——

迎來兩款重磅新藥

0.1% - 4%的肺癌患者也會發生EGFR外顯子20插入突變（EGFR 20Ins），該突變對EGFR-TKI靶向治療不敏感，因此被稱之為難治突變。

1.amivantamab

2021年5月，FDA加速批準強生公司研發生產的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是FDA批準的首個針對該類突變的藥物。

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的雙特異抗體，屬于EGFR和MET雙靶的單抗靜脈輸注型藥物，與既往的EGFR口服TKI決然不同。該雙抗采用1+1的非對稱形式（IgG1），抗體的一個Fab結合cMet靶點，另外一個Fab結合EGFR靶點。帶有兩個單點突變的抗體先分別在兩個細胞株中進行生產，并進行純化。純化后的兩個單克隆抗體在體外按照一定比例混合，經過還原和氧化處理形成異源二聚體雙特異抗體，且具有ADCC效應。

該批準是基于2020年WCLC會議上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab單藥療法隊列的陽性結果，該研究共納入81例既往接受過一線鉑類化療的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病進展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。

中位隨訪9.7個月后，客觀緩解率（ORR）為40%，其中完全緩解率CR為4%，部分緩解率PR為36%，中位緩解時間DoR為11.1個月。臨床獲益率（定義為在至少兩次疾病評估中完全或部分緩解或疾病穩定）為74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI來說，療效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在進行，這是Amivantamab一線挑戰EGFR 20ins標準化療的大型開放標簽、隨機對照的III期研究。

進一步分析顯示，ctDNA或具有一定的療效預測作用，Amivantamab對不同插入區域EGFR 20ins均被證實有效。其中Helical Region（n=1）ORR高達100%；Near Loop (n=54) ORR為41%；Far Loop(n=8) ORR為25%。

amivantamab在安全性方面基本可控，≥3級治療相關不良反應發生率為16%，最常見的不良反應：皮疹，與輸液有關的反應，指甲或腳趾甲周圍的皮膚感染，肌肉和關節疼痛，呼吸急促，惡心，疲勞，小腿或手或面部腫脹，潰瘍。口腔，咳嗽，便秘，嘔吐和某些血液檢查的變化。

2.mobocertinib

2021年9月15日，美國食品藥物管理局（FDA）批準了武田制藥的mobocertinib上市申請，適應癥為用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進展的局部晚期或轉移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研發的一種新型、高選擇性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作為EGFR 20ins第二款獲批藥物，可以說是眾望所歸！

該決定是基于一項試驗 NCT02716116 1/2 期的結果。

試驗的第 1 部分采用劑量遞增的 3+3 設計，納入了 ECOG 體能狀態低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受過鉑類治療。

在研究的第二部分，即擴展階段，在以下 7 個隊列中以 160 毫克的日劑量對莫博替尼進行了評估：

隊列 1（n = 22）：既往接受過鉑類治療、患有難治性EGFR外顯子 20 插入陽性疾病且沒有活動性、可測量的中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者；

隊列 2：患有難治性疾病和HER2外顯子 20 插入或點突變且沒有活動性、可測量的 CNS 轉移的患者；

隊列 3：患有難治性疾病和EGFR或HER2外顯子 20 插入或點突變以及可測量的活動性 CNS 轉移的患者；

隊列 4：初治患者或患有其他EGFR突變（有或沒有T790突變、罕見EGFR突變）的難治性疾病患者；

隊列 5：先前對 EGFR TKI 有反應的難治性疾病和EGFR外顯子 20 插入患者；

隊列 6：EGFR外顯子 20 插入的初治患者；

隊列 7：具有EGFR / HER2突變的難治性疾病和其他腫瘤類型（非 NSCLC）患者；

該試驗的第 3 部分包括一個 EXCLAIM 擴展隊列，該隊列包括 96名先前接受過鉑類治療的EGFR外顯子 20 插入陽性患者（n = 86）。

在 2021 年 ASCO 年會上公布的最新數據，患者的客觀緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為78% ，中位緩解持續時間（DoR)為 17.5 個月,中位無進展生存期(PFS）為 7.3 個月，中位總生存期（OS）為 24 個月。