視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡是外傷性視神經(jīng)病變、青光眼和其他導(dǎo)致不可逆性視力喪失的視神經(jīng)疾病的標(biāo)志。然而，挽救RGC丟失的治療策略仍然具有挑戰(zhàn)性，RGC丟失的分子機(jī)制尚未完全闡明。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102541

近日，來自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的研究者們在Redox Biology雜志上發(fā)表了題為“Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies”的文章，該研究結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)性青光眼和ONC模型中，鐵死亡是RGC調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的一種主要形式，并提示靶向線粒體依賴性鐵死亡作為視神經(jīng)病變中RGC損傷的保護(hù)策略。

在本研究中，研究者使用青光眼和視神經(jīng)擠壓(ONC)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑥?qiáng)調(diào)了鐵死亡在RGC死亡中的作用。鐵死亡是一種非凋亡性的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵依賴的致死性過氧化脂質(zhì)積聚。

ONC治療后大鼠視網(wǎng)膜谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)和XC系統(tǒng)半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Xct)表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)脂質(zhì)過氧化和鐵水平升高。激光捕獲顯微切割和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)證實(shí)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中Gpx4表達(dá)的降低。

透射電子顯微鏡顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞線粒體形態(tài)發(fā)生改變，包括膜密度增加和線粒體脊減少。值得注意的是，在ONC和微珠誘導(dǎo)的青光眼小鼠模型中，鐵死亡抑制劑鐵蛋白-1(Fer-1)顯著促進(jìn)了RGC的存活并保護(hù)了視網(wǎng)膜功能。此外，與細(xì)胞凋亡抑制劑Z-VAD-FMK相比，F(xiàn)er-1在挽救ONC視網(wǎng)膜RGC死亡方面顯示出更好的效果。

從機(jī)制上講，研究者發(fā)現(xiàn)Gpx4的下調(diào)主要發(fā)生在線粒體室，并伴隨著線粒體活性氧(ROS)和過氧化脂質(zhì)的增加。線粒體選擇性抗氧化劑MitoTEMPO減輕了ONC后RGC的丟失，提示線粒體ROS和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡誘導(dǎo)ONC視網(wǎng)膜RGC死亡的主要機(jī)制。值得注意的是，F(xiàn)er-1有效地阻止了ONC視網(wǎng)膜線粒體過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，線粒體5‘-三磷酸(ATP)產(chǎn)生的損害，以及線粒體基因如mt-cytb和MT-ATP6的下調(diào)。

FER-1對ONC引起的RGC丟失、視網(wǎng)膜厚度減少和視網(wǎng)膜功能損害具有保護(hù)作用

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102541

綜上所述，本研究揭示了線粒體依賴的鐵死亡介導(dǎo)視神經(jīng)損傷后RGC死亡的新機(jī)制，可能為減少視神經(jīng)疾病中RGC變性發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。（Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Miao Guo et al. Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies. Redox Biol. 2022 Dec;58:102541. doi: 10.1016/j.redox.2022.102541.