在胚胎發(fā)育過程中，兩種不同的遺傳信號決定了胚胎的原始性腺會變成睪丸還是卵巢，從而決定了胚胎會發(fā)育成男性還是女性。這一過程的中斷會導(dǎo)致性發(fā)育障礙，其特征是決定性別的染色體、性腺(卵巢或睪丸)和生殖器解剖結(jié)構(gòu)之間的不匹配。這種不相容可以表現(xiàn)為多種多樣的形式，比如生殖器不清晰或男女生理特征的結(jié)合。這種疾病被稱為性發(fā)育障礙(DSD)，患病率為1 / 4500新生兒。

性別逆轉(zhuǎn)研究的一個重大挑戰(zhàn)是缺乏體外系統(tǒng)來建模和研究在DSD個體中發(fā)現(xiàn)的變異。巴伊蘭大學(xué)的研究人員今天發(fā)表的一項(xiàng)研究為這一挑戰(zhàn)提供了一種解決方案，通過開發(fā)新的工具來創(chuàng)建性腺的體細(xì)胞/支持細(xì)胞，從而能夠在培養(yǎng)皿中模擬來自DSD個體的干細(xì)胞。這第一次促進(jìn)了在與人類相關(guān)的環(huán)境中(而不是通過小鼠模型)開始在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中研究DSD病理的能力。

這項(xiàng)研究由巴伊蘭大學(xué)古德曼生命科學(xué)學(xué)院和納米技術(shù)與先進(jìn)材料研究所的Nitzan Gonen博士領(lǐng)導(dǎo)，與英國弗朗西斯克里克研究所和法國巴斯德研究所合作。 

大約一年前，吉野等人在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章表明，干細(xì)胞既可以用來制造卵細(xì)胞祖細(xì)胞，也可以用來制造卵巢體細(xì)胞。當(dāng)研究人員將這兩種細(xì)胞結(jié)合在一起時，他們能夠通過這些人造卵子創(chuàng)造出一個健康而可育的胚胎。戈南博士的研究證明了類似想法的起步階段，但這次是在男性細(xì)胞上。

男性睪丸含有生殖細(xì)胞，從青春期開始發(fā)育成精子細(xì)胞，貫穿一生。這些細(xì)胞周圍環(huán)繞著支持生殖細(xì)胞功能和發(fā)育的體細(xì)胞(非生殖細(xì)胞)。

在目前的研究中，Gonen博士和弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人員將小鼠胚胎干細(xì)胞分化為睪丸中的早期體細(xì)胞。他們將他們創(chuàng)造的細(xì)胞與真正的睪丸細(xì)胞進(jìn)行了比較，并通過RNA測序技術(shù)表明，兩者非常相似。首先使用鼠源性干細(xì)胞的優(yōu)勢在于，它可以與從胚胎性腺中分離出來的真正的性腺細(xì)胞進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋容^。用人類細(xì)胞和胚胎來做這件事是非常困難的，甚至是不可能的，因?yàn)槿祟惖牡攘颗咛ナ菓言械谄咧艿呐咛ィ谶@個階段，墮胎后獲得胚胎是具有挑戰(zhàn)性的。

Gonen博士在巴斯德研究所的合作伙伴，Anu Bashamboo博士和她的實(shí)驗(yàn)室，采用了這種方法，并證明它以非常相似的方式對人類干細(xì)胞起作用。X和Y染色體的不同組合決定了胚胎的性別。研究人員提取了三種類型的人類細(xì)胞——男性的細(xì)胞(XY)，女性的細(xì)胞(XX)和性別反向的DSD個體的細(xì)胞(XY出生時為女性)。他們表明，由XX和XY產(chǎn)生的體細(xì)胞彼此不同，而性別反轉(zhuǎn)個體的細(xì)胞處于中間位置，更接近女性而不是男性。然而，當(dāng)用CRISPR基因組編輯技術(shù)糾正DSD單個細(xì)胞中的變異/突變時，細(xì)胞恢復(fù)了典型的XY細(xì)胞的行為。

這個具有性別反轉(zhuǎn)的人類細(xì)胞模型的創(chuàng)建為理解在許多其他無法解釋的DSD病例中性別決定過程出錯的地方以及DSD個體的細(xì)胞中究竟發(fā)生了什么改變打開了大門。

“我認(rèn)為這項(xiàng)研究提供了產(chǎn)生各種不同性腺體細(xì)胞類型的可能性，如支持生殖細(xì)胞的支持細(xì)胞，或分泌睪酮的Leydig細(xì)胞，”Gonen博士說。將體細(xì)胞支持細(xì)胞與生殖細(xì)胞結(jié)合將使我們能夠創(chuàng)造一個“培養(yǎng)皿中的迷你睪丸”，更好地了解DSD和不孕癥的病例。希望未來我們能夠利用這一技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生有功能的精子，讓不孕不育的男性擁有一個親生孩子。”

“能夠了解性發(fā)育差異背后的原因，對受影響的個人及其家庭通常是非常有價值的。此外，在決定可能的臨床治療方法時，這通常很重要。例如，潛在地保存、維持或恢復(fù)生育能力”。

文章標(biāo)題

In vitro cellular reprogramming to model gonad development and its disorders