一種慢性白血病可以折磨患者很多年，一些患者可能需要通過治療來更好地管理這類血液癌癥，即骨髓增殖性腫瘤（MPN，myeloproliferative neoplasms），而其他患者則可能會經歷漫長的觀察期，但對于一小部分比例的患者而言，節奏變緩慢的疾病往往會轉化成為更具侵襲性的癌癥，即繼發性急性髓性白血病，而且其有效的治療選擇非常有限，研究人員并不清楚這種轉變是如何發生的。

近日，一篇發表在國際雜志Nature Cancer上題為“DUSP6 mediates resistance to JAK2 inhibition and drives leukemic progression”的研究報告中，來自華盛頓大學醫學院等機構的科學家們通過研究識別出了從慢性白血病轉變為侵襲性白血病過程中的一個關鍵的過渡點，研究者發現，通過阻斷該過渡通路中的一種關鍵分子或許就能預防該疾病小鼠模型以及攜帶來自人類患者腫瘤樣本的小鼠發生危險性疾病的進展。

研究者Stephen T. Oh博士說道，繼發性急性髓性白血病患者的預后較差，幾乎每位有骨髓增殖性腫瘤病史的急性白血病患者都會死于該病，因此，研究人員開展這項研究的重點就是更好地理解疾病如何從慢性轉變為侵襲性狀態，以便開發出更好的療法或預防性措施。研究者指出，抑制名為DUSP6的關鍵過渡性分子或許就能幫助克服癌癥對JAK2抑制劑的耐藥性，JAK2抑制劑療法通常用于治療這類癌癥，但其也是一種用于治療類風濕性關節炎的抗炎性療法。

揭示人類慢性血液癌癥過渡為惡性疾病背后的分子機制。

圖片來源：Nature Cancer (2022). DOI:10.1038/s43018-022-00486-8

這些患者通常會利用JAK2抑制劑進行治療，但盡管進行了治療，其疾病依然會發生進展，因此研究人員就想嘗試識別出在JAK2抑制劑療法存在的情況下疾病是如何變得惡化的，研究人員對這些腫瘤的遺傳特性進行了深入研究，無論是在緩慢的慢性階段還是疾病已經轉化為惡性形式階段，患者都采用JAK2抑制劑進行治療，研究者發現，本文研究所分析的40名患者機體的腫瘤中DUSP6基因的表達水平都較高。利用遺傳學技術剔除DUSP6基因就能預防癌癥模型小鼠疾病過渡到惡性形式，此外研究者還檢測了一種能抑制DUSP6表達的藥物，結果發現，在兩種不同的癌癥小鼠模型以及攜帶來自人類患者腫瘤的小鼠中，這種僅在動物研究中使用的化合物卻能阻斷慢性疾病向惡性疾病的進展過程，通過遺傳性手段和藥物來降低DUSP6的表達就能減少這些動物模型機體中的炎癥水平。

由于抑制DUSP6表達的藥物不能用于人類臨床試驗，因此研究者Oh等人就非常感興趣深入剖析抑制另一種分子的療法，這種分子會在DUSP6的下游被激活，而且其也需要維持DUSP6的負面效應；目前臨床試驗中有多種能抑制諸如RSK1等下游分子表達的藥物，為此，研究人員調查了這些藥物或許能潛在地阻斷疾病從慢性形式轉化到侵襲性形式，以及能幫助解決癌癥對JAK2抑制的耐藥問題。未來的臨床試驗中，研究人員或許會招募更多服用JAK2抑制劑的骨髓增殖性腫瘤患者，盡管如此，其疾病已經表現出了惡化的跡象。

在這一點上，研究人員或許會在治療中加入目前正在試驗中的RSK抑制劑，來觀察是否能幫助阻斷疾病進展為侵襲性的繼發性急性髓性白血病，目前研究人員正在1期臨床試驗中檢測新開發的RSK抑制劑治療乳腺癌患者的療效，因此他們希望本文研究能為開發一種新型療法來治療慢性血液癌癥患者奠定一定的基礎。綜上，本文研究結果揭示了DUSP6或許能驅動癌癥的轉化，同時研究者還發現DUSP6–RSK1軸或許能作為髓系惡性血液疾病中的一種易感的可藥物作用通路。（Bioon.com）

原始出處：

Kong, T., Laranjeira, A.B.A., Yang, K. et al. DUSP6 mediates resistance to JAK2 inhibition and drives leukemic progression. Nat Cancer (2022). doi：10.1038/s43018-022-00486-8