來自以色列理工學(xué)院和東京大學(xué)的研究人員已經(jīng)鑒定出具有潛在抗癌特性的獨特肽。

最近發(fā)表在《Nature Communications》上的一項研究強調(diào)了獨特的多肽作為抗癌劑的潛力。肽是由肽鍵連接的氨基酸短鏈，因其在癌癥治療中的潛在作用而引起了人們的關(guān)注。

與蛋白質(zhì)通常含有數(shù)百種氨基酸不同，多肽最多只含有幾十種這樣的酸。研究人員發(fā)現(xiàn)的環(huán)肽專門與泛素蛋白鏈結(jié)合，泛素蛋白通常被用作受損蛋白質(zhì)的“死亡標簽”。受損蛋白質(zhì)的標記導(dǎo)致它們在蛋白酶體(細胞的“垃圾桶”)中被分解。       

多肽通常含有不超過幾十個氨基酸，而蛋白質(zhì)通常含有數(shù)百個。研究人員最近發(fā)現(xiàn)的環(huán)肽具有特異性結(jié)合泛素蛋白鏈的能力，泛素蛋白鏈通常被用作受損蛋白質(zhì)的“死亡標簽”。這些標記的蛋白質(zhì)隨后在蛋白酶體中被分解，蛋白酶體是一種負責清除廢物的細胞結(jié)構(gòu)。

這項研究是由以色列理工學(xué)院舒立克化學(xué)學(xué)院的Ashraf Brik教授、Ganga B. Vamisetti博士和Abbishek Saha博士，以及以色列理工學(xué)院生物學(xué)院的Nabieh Ayoub教授和東京大學(xué)的Hiroaki Suga教授共同進行的。

泛素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)使三位研究人員獲得2004年諾貝爾化學(xué)獎，其中包括以色列理工學(xué)院Ruth和Bruce Rappaport醫(yī)學(xué)院的杰出教授Aharon Ciechanover和Avraham Hershko。多年來，人們逐漸清楚，泛素系統(tǒng)的活性在一定程度上取決于泛素分子在鏈中相互連接的位置。例如，在鏈的第48位(K48)連接泛素導(dǎo)致蛋白質(zhì)被移除到蛋白酶體，而在第63位(K63)連接泛素導(dǎo)致受損DNA的修復(fù)。

近年來，以色列理工學(xué)院研究人員開發(fā)了一種影響泛素機制的新方法。他們決定嘗試直接干預(yù)泛素鏈本身，而不是干擾影響這些機制的酶的活性。基于這種方法，研究人員在之前的工作中開發(fā)了環(huán)肽，可以結(jié)合K48鏈接的泛素鏈，防止它們導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)的分解。這種破壞逐漸導(dǎo)致細胞程序性死亡。在同一項研究中，他們假設(shè)并證明，當惡性腫瘤中形成這樣的事件時，它會殺死癌細胞，從而潛在地保護患者。這一發(fā)現(xiàn)于2019年發(fā)表在《Nature Chemistry》雜志上，促使一家新創(chuàng)業(yè)公司的成立，該公司正在將這一發(fā)現(xiàn)推向臨床應(yīng)用。

在目前的研究中，發(fā)現(xiàn)了與泛素63位鏈結(jié)合并參與修復(fù)受損DNA的環(huán)肽。研究人員發(fā)現(xiàn)，當連接到這些泛素鏈上時，這些肽會破壞上述修復(fù)機制。這導(dǎo)致受損DNA的積累，并導(dǎo)致細胞死亡。當這種結(jié)合在癌細胞中發(fā)生時，它也會破壞這些細胞。研究人員認為，這種治療策略可能比現(xiàn)有的抗癌藥物更有效，患者會逐漸對其產(chǎn)生耐藥性。

1.Selective macrocyclic peptide modulators of Lys63-linked ubiquitin chains disrupt DNA damage repair by Ganga B. Vamisetti, Abhishek Saha, Yichao J. Huang, Rajeshwer Vanjari, Guy Mann, Julia Gutbrod, Nabieh Ayoub, Hiroaki Suga and Ashraf Brik, 18 October 2022, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-022-33808-6

2.De novo macrocyclic peptides that specifically modulate Lys48-linked ubiquitin chains by Mickal Nawatha, Joseph M. Rogers, Steven M. Bonn, Ido Livneh, Betsegaw Lemma, Sachitanand M. Mali, Ganga B. Vamisetti, Hao Sun, Beatrice Bercovich, Yichao Huang, Aaron Ciechanover, David Fushman, Hiroaki Suga and Ashraf Brik, 10 June 2019, Nature Chemistry.
DOI: 10.1038/s41557-019-0278-x