分子生物學

Nature解答幾十年謎題：原來p53以一種全新的方式被破壞

2022-12-30分子生物學

Mills lab at glioblastoma walk — **圖片:米爾斯實驗室在達琳·卡彭腦瘤基金會的第二屆年度行走中經受著雨水的侵蝕，以支持膠質母細胞瘤研究。**
圖源:Darlene Carbone腦瘤基金會

腦癌，膠質母細胞瘤，是一個兇猛而可怕的對手。數以百萬計的受害者包括參議員約翰·麥凱恩、拜登總統的兒子和著名影評人吉恩·西斯克爾，大多數患者在兩年內死亡，很少有人能活過五年，由于缺乏有效的治療選擇，這一統計數據幾十年來一直沒有改善。

“惡性膠質瘤的侵襲性是臭名昭著的，”冷泉港實驗室(CSHL)的Alea Mills教授說?！俺Ｒ幾龇ㄊ亲鍪中g，用強力藥物治療，然后抱最好的希望。”但現在，米爾斯和她的同事們在這種致命的癌癥中發現了一種被稱為BRD8的脆弱性，這可能最終會導致新的治療方案和更好的患者結果。

CSHL團隊最近通過將BRD8蛋白與另一種名為P53的蛋白質連接起來，解決了幾十年來圍繞膠質母細胞瘤侵襲性的謎團。P53是人體天然癌癥防御系統的主要成分，它可以防止細胞過度生長并變成腫瘤。幾乎所有的癌癥都依賴于P53的突變和失效。但奇怪的是，在大多數膠質母細胞瘤病例中，P53卻毫發無損?！澳敲?，為什么這種癌癥表現得像P53被破壞了一樣?這個關鍵問題使Mills的團隊發現BRD8在膠質母細胞瘤中失控，以一種全新的方式破壞P53。

BRD8在染色體中關閉了對基因的訪問。如果一個基因被緊緊纏繞，它就不能被使用——就好像它“睡著了”。團隊發現，BRD8在膠質母細胞瘤中異常活躍，使P53的許多關鍵抗癌防御處于靜止狀態。當研究人員通過基因組編輯使BRD8失活時，P53的“武器庫”突然蘇醒，開始阻止腫瘤生長。

Mills解釋說:“這就像BRD8對P53的腫瘤預防能力說‘NO ENTRY’，但當我們以正確的方式攻擊BRD8時——幾乎像手術刀一樣進入那里，但分子上——腫瘤就被消滅了?！彼退膱F隊將膠質母細胞瘤患者的腫瘤細胞植入小鼠體內，并觀察腫瘤在大腦中生長。當BRD8被滅活時，P53被解鎖——腫瘤停止生長，小鼠壽命更長。

這一發現表明，針對BRD8心臟的藥物可能對膠質母細胞瘤有效。Mills希望她的團隊的發現將有助于將這種致命的腦癌變成一種可治療的疾病，并在一代人的時間里首次延長被診斷患有這種疾病的患者的預期壽命。