威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究表明，一種保護(hù)人類細(xì)胞免受病毒侵害的酶可以通過引起癌細(xì)胞的無數(shù)突變，幫助推動(dòng)癌癥向更嚴(yán)重的惡性發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)表明，這種酶可能是未來癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)12月8日發(fā)表在《癌癥研究》(Cancer Research)上的新研究中，科學(xué)家們使用了膀胱癌的臨床前模型，研究了一種名為APOBEC3G的酶在促進(jìn)疾病發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)它顯著增加了腫瘤細(xì)胞的突變數(shù)量，提高了膀胱癌的遺傳多樣性，加快了死亡率。

“我們的研究結(jié)果表明，APOBEC3G是膀胱癌進(jìn)化的一個(gè)重要因素，應(yīng)該被視為未來治療策略的一個(gè)目標(biāo)，”該研究的資深作者Bishoy M. Faltas博士說，他是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)的細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)助理教授，也是紐約長老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心專門研究尿路上皮性癌癥的腫瘤學(xué)家。

APOBEC3酶家族能夠通過化學(xué)修飾胞嘧啶核苷酸(遺傳密碼中的字母“C”)來突變RNA或DNA。這可能導(dǎo)致在該位置產(chǎn)生錯(cuò)誤的核苷酸。包括APOBEC3G在內(nèi)的這些酶的正常作用是對(duì)抗像hiv這樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒——它們?cè)噲D通過突變病毒基因組中的胞嘧啶來阻礙病毒的復(fù)制。

這些酶固有的危險(xiǎn)性表明，必須有某種機(jī)制來防止它們傷害細(xì)胞DNA。然而，從大約十年前開始，研究人員使用新的DNA測(cè)序技術(shù)開始在癌癥背景下的細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)廣泛的APOBEC3G型突變。在2016年的一項(xiàng)對(duì)人類膀胱腫瘤樣本的研究中，同時(shí)也是英格蘭精確醫(yī)學(xué)研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和愛德華·梅耶癌癥中心成員的Faltas博士發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中很大一部分突變與APOBEC3G有關(guān)，而且這些突變似乎在幫助腫瘤逃避化療的影響方面發(fā)揮了作用。

這些發(fā)現(xiàn)指出了癌癥通常利用APOBEC3s突變其基因組的可能性。這不僅可以幫助它們獲得癌癥生長所需的所有突變，還可以增強(qiáng)它們的多樣化和“進(jìn)化”能力——使它們能夠在免疫防御、藥物治療和其他不利因素的情況下進(jìn)一步生長和擴(kuò)散。

在這項(xiàng)新研究中，F(xiàn)altas博士和他的團(tuán)隊(duì)，包括第一作者，博士后研究助理Weisi Liu博士，通過直接的因果實(shí)驗(yàn)解決了APOBEC3G在膀胱癌中的具體作用。

APOBEC3G是一種人類酶，小鼠身上沒有，所以研究小組敲除了小鼠身上唯一的APOBEC3G型酶的基因，用人類APOBEC3G的基因取而代之。研究人員觀察到，當(dāng)這些APOBEC3G小鼠暴露于一種模擬香煙煙霧中的致癌物的促進(jìn)膀胱癌的化學(xué)物質(zhì)中時(shí)，它們更有可能患上這種形式的癌癥(76%患上癌癥)，而相比之下，APOBEC3G基因被敲除且沒有被替換的小鼠(53%患上癌癥)。此外，在30周的觀察期間，所有基因敲除小鼠都存活了下來，而近三分之一的APOBEC3G小鼠死于癌癥。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠細(xì)胞中的APOBEC3G存在于細(xì)胞核中，細(xì)胞核中使用“光學(xué)切片”顯微鏡技術(shù)保存細(xì)胞DNA。以前，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為只存在于細(xì)胞核外。他們還發(fā)現(xiàn)，APOBEC3G小鼠的膀胱腫瘤的突變數(shù)量是純敲除小鼠的腫瘤的兩倍。

通過鑒定APOBEC3G的特定突變特征，并將其映射到腫瘤基因組中，研究小組發(fā)現(xiàn)了充分的證據(jù)，表明該酶在腫瘤中造成了更大的突變負(fù)擔(dān)和基因組多樣性，這可能是APOBEC3G小鼠中更高的惡性腫瘤和死亡率的原因。Liu博士說:“我們?cè)谶@些腫瘤中發(fā)現(xiàn)了由APOBEC3G引起的明顯突變特征，這與APOBEC3家族的其他成員引起的特征不同。”

最后，研究人員在廣泛使用的人類腫瘤DNA數(shù)據(jù)庫癌癥基因組圖譜(the Cancer Genome Atlas)中尋找APOBEC3G的突變特征，發(fā)現(xiàn)這些突變似乎在膀胱癌中很常見，并且與更糟糕的結(jié)果有關(guān)。

Faltas博士說:“這些發(fā)現(xiàn)將為未來通過藥物靶向APOBEC3酶來限制或引導(dǎo)腫瘤進(jìn)化的努力提供信息。”