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導語

 

在新型冠狀病毒感染疾病（Coronavirus disease-19,COVID-19）全球大流行的背景下，相繼報告有COVID-19與其他病原體合并或繼發感染的出現，如：COVID-19相關細菌感染(COVID-19 associated bacterial infections,CABI)、相關肺曲霉病(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis,CAPA)、相關念珠菌病(COVID-19 associated candidiasis ,CAC)和相關毛霉菌病(COVID-19 associated mucormycosis,CAM)。為此臺灣專家組回顧了當前文獻，并吸取國際經驗制定本指南，旨在為上述COVID-19合并細菌或真菌感染的診斷與管理提供指導。以下為主要推薦意見。

 

COVID-19相關細菌感染（CABI）

 

一般治療原則

 

1.不推薦COVID-19患者常規使用抗生素。抗生素使用應具有臨床依據，如疾病臨床表現、嚴重程度、放射學和實驗室數據。（推薦強度及證據分級：1B）

 

2.對COVID-19患者給予經驗性抗生素前，推薦進行全面的微生物學檢查，以便調整、降級或停用抗生素。（推薦強度及證據分級：1C）

 

臨床表現

 

1.COVID-19危重癥患者，包括需入住ICU或進行機械通氣的患者，可能發生CABI的風險更高，并可能需要使用抗生素。（推薦強度及證據分級：2B）

 

2.白細胞計數、C反應蛋白較高或降鈣素原（PCT）水平>0.5 ng/mL可能提示發生CABI的可能性較高。但專家組建議不要單獨使用血清生物標志物來決定何時開始使用抗菌藥物，尤其是患者病情不危重時。（推薦強度及證據分級：2C）

 

3.不建議對接受免疫調節劑（如糖皮質激素和白細胞介素6抑制劑）治療的COVID-19患者進行常規抗生素給藥，有微弱的證據表明這些藥物可能誘發繼發細菌感染。（推薦強度及證據分級：2B）

 

疑似細菌感染患者的抗菌藥物選擇

 

1.當患者在非危重病或非ICU環境中發生肺部細菌合并感染時，建議使用經驗性抗生素來覆蓋社區獲得性肺炎中的典型和非典型病原體。（推薦強度及證據分級：2C）

 

2.建議經驗性添加抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）抗生素治療某些危重癥或ICU患者的肺部細菌合并感染。（推薦強度及證據分級：1B）

 

3.對于非危重癥或非ICU患者肺部繼發細菌感染，推薦常規單一抗假單胞菌抗生素治療。（推薦強度及證據分級：1B）

 

4.根據當地流行病學情況，對于重癥或ICU患者肺部繼發細菌感染，可聯合使用抗假單胞菌和/或抗MRSA抗生素。（推薦強度及證據分級：2C）

 

輔助診斷

 

1.條件允許可進行高靈敏度、高陰性預測值和周轉時間短的癥候群診斷檢測（多重PCR），以改善、簡化、中止或避免危重COVID-19患者的抗菌藥物使用。（推薦強度及證據分級：2B）

 

2.應使用從氣管內導管或支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）中收集的標本進行多重PCR檢測，以避免肺部CABI的過度診斷，與此同時常規培養應系統進行。（推薦強度及證據分級：1B）

 

3.不推薦使用從鼻咽拭子收集的標本進行多重PCR檢測來指導COVID-19患者的早期抗菌治療。（推薦強度及證據分級：1C）

 

4.建議限制對輕中度COVID-19患者使用抗菌藥物，尤其是對初始PCT水平較低（< 0.25 ng/mL）的患者。（推薦強度及證據分級：2C）

 

5.建議對PCT水平較低（< 0.25 ng/mL）的COVID-19患者，早期降級或停用抗生素。（推薦強度及證據分級：2C）

 

6.建議對所有COVID-19住院患者進行連續PCT測量，尤其是接受機械通氣的危重癥或ICU患者。（推薦強度及證據分級：2C）

 

 

COVID-19相關肺曲霉病（CAPA）

 

診斷

 

1.建議采用改良的AspICU或ECMM/ISHAM（歐洲醫學真菌學聯合會和國際人類/動物真菌學學會）共識來診斷CAPA。（推薦強度及證據分級：2D）

 

2.目前，尚無CAPA診斷的金標準。建議臨床醫生在診斷COVID-19患者的侵襲性肺曲霉病時，不要完全依賴定義來診斷CAPA，鼓勵臨床綜合判斷。（推薦強度及證據分級：2D）

 

3.考慮診斷程序的可行性，非定向BAL可能是定向BAL的有助于診斷CAPA的替代方案。（推薦強度及證據分級：2D）

 

預防和治療

 

1.根據現有數據考慮，建議對COVID-19患者進行常規抗真菌預防。（推薦強度及證據分級：2D）

 

2.應用抗霉菌活性的唑類藥物進行抗真菌預防時，應根據風險分層、地方真菌流行病學以及藥物療效和耐受性進行綜合指導。（推薦強度及證據分級：2D）

 

3.推薦對已確診和疑似CAPA患者進行抗真菌治療。（推薦強度及證據分級：1B）

 

4.推薦應用伏立康唑( voriconazole,VOR)、艾沙康唑(isavuconazole,ISZ)、泊沙康唑(posaconazole,POS)、兩性霉素B脂質體進行單藥或單藥序貫治療。（推薦強度及證據分級：1C）

 

5.兩性霉素B脫氧膽酸鹽和棘白菌素類藥物可考慮為替代治療。（推薦強度及證據分級：1C）

 

6.推薦根據確定的曲霉菌屬、治療應答、不良反應和治療藥物監測（therapeutic drug monitoring,TDM）來調整抗真菌治療方案。（推薦強度及證據分級：1C）

 

7.考慮單藥序貫治療或聯合治療時，建議參考抗真菌耐藥性或藥敏試驗進行藥物選擇。（推薦強度及證據分級：2C）

 

8.抗真菌藥物的治療持續時間建議根據治療應答的臨床和實驗室數據（如血清GM檢測和胸部影像學檢查）確定，并可在6 ~ 12周，對復發風險進行綜合評估后停藥。（推薦強度及證據分級：2D）

 

COVID-19相關念珠菌病（CAC）

 

診斷

 

1.念珠菌評分可能對COVID-19患者的CAC早期檢測作用不大。（推薦強度及證據分級：2C）

 

治療

 

1.推薦氟康唑作為非危重癥或低念珠菌屬唑類耐藥風險的患者的一線經驗性治療。（推薦強度及證據分級：1A）

 

2.推薦棘白菌素作為危重癥患者、近期有唑類藥物暴露史或高念珠菌屬唑類耐藥風險患者的一線經驗性治療。（推薦強度及證據分級：1A）

 

3.推薦應用棘白菌素治療由耳念珠菌引起的念珠菌血癥。（推薦強度及證據分級：1C）

 

4.若患者持續存在念珠菌血癥或棘白菌素治療臨床無應答，且沒有證據表明兩性霉素B耐藥，可考慮應用兩性霉素B脂質體或兩性霉素B脫氧膽酸治療。（推薦強度及證據分級：2C）

 

5.念珠菌屬引起的腎盂或膀胱內真菌球或管型患者，需手術干預時，在平衡患者風險和新冠病毒傳播風險后，可考慮延遲手術。（推薦強度及證據分級：2C）

 

COVID-19相關毛霉菌病（CAM）

 

治療

 

1.推薦嚴格控制血糖并優化糖皮質激素的使用。（推薦強度及證據分級：1C）

 

2.推薦對CAM進行抗真菌治療和及時的手術清創。對于需要清創的患者，手術干預不應延遲，且應在完善的防護設施下進行手術，以防止新冠病毒傳播。（推薦強度及證據分級：1C）

 

3.初始治療：專家組推薦4-6周誘導和鞏固治療。（推薦強度及證據分級：1B）

推薦將兩性霉素B脂質體作為主要治療藥物，未累及中樞神經系統（Central nervous system,CNS）的患者劑量為5 mg/kg/d，累及CNS的患者劑量為10 mg/kg/d。

 

4.替代療法（推薦強度按順序列出）：

A.兩性霉素B脫氧膽酸鹽（1~1.5 mg/kg/d）應溶于5%葡萄糖，以0.08 mg/kg/h的速度緩慢輸注6~8小時。推薦在輸注前預先給予苯海拉明或對乙酰氨基酚，以避免藥物相關反應。為避免腎毒性，可在輸注前后給予1 L生理鹽水。（推薦強度及證據分級：1B）

B.泊沙康唑優選靜脈給藥，或口服片劑，第1天劑量為300 mg，每日2次，隨后300 mg，每日1次。（推薦強度及證據分級：1C）

C.艾沙康唑優選靜脈給藥，或口服片劑，劑量為200 mg，每日3次，共2天；然后從第3天開始每日200 mg。（推薦強度及證據分級：1C）

 

5.維持治療：推薦治療持續時間為3~6個月，直至臨床體征和癥狀消退。

A.泊沙康唑優選靜脈給藥，或口服片劑，第1天劑量為300 mg，每日2次，隨后300 mg，每日1次。（推薦強度及證據分級：1C）

B.艾沙康唑優選靜脈給藥，或口服片劑，劑量為200 mg，每日3次，共2天；從第3天開始每日200 mg。（推薦強度及證據分級：1C）

 

參考文獻：Wu HY, Chang PH,et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and management of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated bacterial and fungal infections in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec 21:S1684-1182(22)00284-5.