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當前，新冠病毒仍在持續變異，全球疫情仍處于流行態勢，隨著新冠感染人數持續增多，患者痊愈后的長期癥狀和隱患日漸引發關注。據報道，22%-40%的新冠患者愈后會經歷一個或多個長期癥狀，被稱為 “新冠肺炎長期癥狀”（Long COVID）或新冠后遺癥，具體定義為新冠肺炎確診后出現一種或多種癥狀持續或復發/緩解超過12周，且無法用其他原因來解釋1。那么，臨床中如何評估患者愈后的長期癥狀發展情況呢？2022年2月，歐洲臨床微生物與感染性疾病學會(ESCMID)發布了新冠肺炎長期癥狀的評估和管理快速指南¹，本期我們重點介紹新冠肺炎長期癥狀的常見癥狀以及診斷與評估的相關意見。

新冠肺炎長期癥狀的常見癥狀

通過系統性的綜述與薈萃分析我們得知，新冠肺炎長期癥狀患者最常見的癥狀是疲勞(31%-58%)、呼吸困難(24%-40%)、肌肉骨骼疼痛(9%-19%)、嗅覺缺失/運動障礙(10%-22%)、認知障礙或腦霧(12%-35%),睡眠障礙(11%-44%) ，咳嗽(7%-29%) ，胸痛(6%-17%)¹。

新冠肺炎長期癥狀是由新冠肺炎引起的各種持續性健康狀況和癥狀的總稱，導致這種疾病的病理生理機制在很大程度上仍是未知，但現有數據表明其與新冠肺炎的多系統并發癥、免疫紊亂和新冠病毒的嗜神經性有關。

哪些人應該考慮評估是否患有新冠肺炎長期癥狀？

對于有癥狀的患者，在考慮新冠肺炎長期癥狀之前，首先建議收集具體的臨床病史以排除患者是否患有其它嚴重疾病的情況，如之前可能被忽視的疾病（如惡性腫瘤）或新冠肺炎急性期的并發癥（如血栓栓塞、心包炎、腦炎）。這些疾病的檢查應根據患者的癥狀、體征和其他檢查并根據醫生的判斷進行。

一些研究結果證實，血液檢查結果可以幫助確定急性感染后可能出現的并發癥。基于其他指南建議，推薦有癥狀的患者對癥進行以下檢查：C反應蛋白、血細胞計數、腎功能和肝功能檢查。如果懷疑心臟并發癥，考慮檢查肌鈣蛋白、激肌酸激酶同功酶（CPK-MB）以及B 型利鈉肽（BNP）；如果懷疑甲狀腺炎，考慮甲狀腺功能相關檢測；對于氧飽和度下降的患者，一些指南推薦進行血氣分析，無呼吸道癥狀的患者無需進行D-二聚體檢測；對于糖尿病風險增加或空腹血糖受損的患者應監測空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。

新冠肺炎長期癥狀患者后續需要進行哪些評估診斷？

在排除其他疾病后，指南建議對疑似新冠肺炎長期癥狀的患者首先應確定其癥狀的嚴重程度及對其生活質量的影響，并考慮對于一些自限性或無法有效治療的癥狀是否進一步評估。具體評估建議如下： 

呼吸困難患者的評估

?肺功能檢查（PFT）

在康復患者中，有很多PFT異常的相關報道，其中最常出現指標異常的是一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO），主要表現是通氣受限。

一項中國前瞻性隨訪研究評估了COVID-19患者出院后的肺功能和臨床癥狀，研究結果發現，在出院后3個月接受肺功能檢查（PFT）的患者中，高達75%的患者顯示肺功能受損，其中10%的患者出現TLC降低;21%的患者出現FVC降低;6%的患者FEV1/FVC比率<70%，54%的患者DLCO預測率<80%（表1）²。

表1 重癥和非重癥COVID-19患者出院后3個月時的肺功能

另外一項薈萃分析結果提示，出院后的COVID-19患者在平均約90天的隨訪時間內PFT異常的發生率為44.3%，盡管限制性或阻塞性肺功能障礙的發生率相對較低，但DLCO異常的比例整體相對較高（表2）³。

表2 COVID-19患者隊列研究的系統回顧結果-肺功能試驗

我國一項發表在《柳葉刀》雜志上的大型隊列研究旨在研究出院 COVID-19 患者的長期健康預后，在出院后6個月時患者DLCO的總體異常率還是很高（重癥患者DLCO異常為29%，危重患者DLCO異常為56%）⁴。因此，臨床應關注這些患者未來進展為肺纖維化的問題。

指南推薦意見：

證據不足以提供支持或反對PFT的建議。考慮到PFT簡單易行且無創，同時也考慮到未來可能會提出對PFT異常患者的獲益治療，專家組建議所有重型和危重型新冠肺炎患者在診斷3個月后考慮進行常規PFT。對于急性疾病后3個月主訴持續呼吸困難和已知既往肺部疾病的患者，考慮完成PFT檢查。

?胸部影像學檢查

胸部X光

部分患者出現毛玻璃樣異常，不同研究的比例相差較大。

指南推薦意見：

證據不足，無法提供支持或反對胸部X光的建議。急性期后3個月時對持續呼吸道癥狀的新冠肺炎長期癥狀患者，可考慮行胸部x光檢查，以排除其他診斷并盡早診斷肺纖維化。

胸部CT/MRI

重癥和危重癥患者胸部CT常表現出異常，主要為磨玻璃混濁（GGOs）、實變和纖維化改變，急性期后3個月時大約60%-75%的患者被報告出現這些變化。

指南推薦意見：

證據不足以提供支持或反對胸部成像的建議。對于呼吸困難或PFT異常患者，無論癥狀如何，都應在急性期后3-6月時考慮進行胸部CT檢查，以排除其他原因，并確定纖維化改變。

呼吸困難，心臟癥狀以及疲勞患者的評估

?心臟影像學檢查

例如超聲心動圖（TTE）和心臟MRI。

一項研究評估了輕-中度疾病后3個月時接受門診心臟病評估的患者，25%的患者（38/150）TTE異常，主要是射血分數（EF）降低、肺動脈壓升高、舒張功能障礙和心包增厚（圖2）⁵。

圖2 研究組心臟異常的患病率

另外一項納入了35項研究、評估了52609名COVID-19患者心臟后遺癥的系統綜述報告了患者的超聲心動圖結果，23-104天中55%發生舒張功能障礙，16%發生左心室EF降低，10%發生肺動脈高壓；對比COVID-19康復后短期和中期的心臟檢查評估結果發現，相比COVID-19診斷/出院后短期（ <3 個月）時間段，在中期（3-6個月）超聲心動圖參數異常的發生率更高（圖3）⁶。

圖3 COVID-19康復后短期和中期的心臟檢查評估結果

一些康復患者1-4個月的心臟MRI研究顯示，常見的異常發生率為19%-71%。但這些異常通常是與癥狀無關的，而且是暫時性的，在診斷后6個月消失。

系統性綜述表明，心臟MRI檢查參數異常（T1、T2、心包/心肌增強）是COVID-19 后短期心臟后遺癥的主要表現之一，相比之下，超聲心動圖變化更有可能發生在康復后的3-6個月期間6。

指南推薦意見：

沒有足夠的證據支持或反對進行TTE、心臟MRI檢查。但考慮到TTE為一種無創檢查，對于存在提示心周圍心肌損傷持續癥狀（如胸痛、心悸、心力衰竭的體征和癥狀）的患者，可進行TTE檢查。對于在急性疾病（心肌炎、心包炎、心力衰竭）期間出現心臟異常的患者，在急性期后2-3個月時再次進行TTE檢查是合理的。應根據癥狀進行進一步的心臟病變檢查。心臟MRI檢查僅應在考慮特定的臨床問題時進行（如，運動員恢復體育鍛煉）。

?功能測試

例如6分鐘步行試驗(6MWT)、坐立試驗 (SST)、簡易機體功能評估法(SPPB)、心肺功能運動試驗(CPET)。

這些功能測試旨在評估病后虛弱患者的身體運動功能。幾項相關研究使用這些方法評估了出院的新冠肺炎或新冠肺炎長期癥狀患者，發現與急性期嚴重程度有相關性的中-重度運動功能受限。

此外，CPET或可揭示導致新冠肺炎長期癥狀患者主觀自覺癥狀背后的發生機制，有望指導患者的康復。

指南推薦意見：

沒有足夠的證據支持或反對進行6MWT 、SPPB、CPET。可考慮在介入/康復計劃開始時進行，以評估干預措施的進展。

神經認知障礙患者的評估

?腦部影像學檢查

小規模研究表明，感染新冠肺炎后患者的腦部特定低代謝區域（與嗅覺減退/嗅覺喪失、記憶/認知障礙、疼痛和失眠癥狀相關）與未感染組相比有顯著差異。

指南推薦意見：

有限的證據不支持將腦部影像學檢查用于新冠肺炎長期癥狀的評估，除非排除其他原因或用于研究

?心理/精神評估

16%-47%的新冠肺炎住院患者在出院后2至3個月內出現焦慮、抑郁和創傷后應激障礙。一項對236,379例新冠肺炎患者隨訪6個月的大型回顧性隊列研究結果顯示，其情緒化、焦慮或精神障礙的發生率高于其他呼吸道感染后的患者，整體精神障礙的發生率分別為17%和1.2%，且在住院患者特別是ICU患者中的發生率更高。

指南推薦意見：

關于心理/精神學評估的建議超出了指南的范圍。然而，不論嚴重程度如何，臨床醫生都應意識到新冠肺炎患者心理后遺癥的高發，并在相關情況下將患者轉診進行評估和治療。

參考文獻：

1.Yelin D, Moschopoulos CD et al. ESCMID rapid guidelines for assessment and management of long COVID. Clin Microbiol Infect. 2022 Feb 16:S1198-743X(22)00092-1. doi: 10.1016/j.cmi.2022.02.018.

2.Qin W, Chen S, Zhang Y, Dong F, Zhang Z, Hu B, et al. Diffusion capacity abnormalities for carbon monoxide in patients with COVID-19 at 3-month follow-up. Eur Respir J 2021;58:2003677.

3. So M, Kabata H, Fukunaga K, Takagi H, Kuno T. Radiological and functional lung sequelae of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2021;21:97.

4.Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021;397:220e32.

5.Tudoran C, Tudoran M, Pop GN, Giurgi-Oncu C, Cut TG, Lazureanu VE, et al.Associations between the severity of the post-acute COVID-19 syndrome and echocardiographic abnormalities in previously healthy outpatients following infection with SARS-CoV-2. Biology (Basel) 2021;10.

6.Ramadan MS, Bertolino L, Zampino R. Durante-mangoni E, monaldi hospital cardiovascular infection study group. Cardiac sequelae after coronavirus disease 2019 recovery: a systematic review. Clin Microbiol Infect 2021;27:1250e61.