由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行給全世界帶來了毀滅性的打擊。盡管疫苗接種計劃正在推進，但針對COVID-19的藥物治療對于患者來說仍然非常重要。如今，東京醫科齒科大學（TMDU）領導的研究團隊設計并合成了一些化合物，它們有望成為靶向SARS-CoV-2的新型藥物。

SARS-CoV-2病毒體內含有一種稱為主蛋白酶（Mpro）的酶，它可以切割SARS-CoV-2基因組所編碼的其他蛋白質。在設計COVID-19藥物時，Mpro是一個極具吸引力的靶點，因為它對病毒復制至關重要，而且與人類分子有很大不同，因此靶向Mpro的藥物可能副作用很小，而且療效高。

在測試一組已知對2002年的SARS-CoV病毒具有抑制活性的化合物時，研究團隊確定了一種名為5h的化合物，它顯示出抑制SARS-CoV-2 Mpro的活性，但效率低且不穩定。

因此，他們以5h為起點來開發其他化合物，以期提高效率和穩定性。主要作者Kohei Tsuji解釋說：“我們的策略是將氟原子引入負責抑制Mpro的分子部分，以增加其結合親和力，并用不同結構來替換5h中的化學鍵，以提高其生物穩定性。”

資深作者Hirokazu Tamamura解釋說：“在我們開發的化合物中，化合物3顯示出很高的效力，能夠在體外阻斷SARS-CoV-2感染，而不存在任何病毒突破。化合物4是化合物3的一種衍生物，它用穩定的硫酰胺鍵來取代其中一個容易斷裂的酰胺鍵，也顯示出明顯的抗SARS-CoV-2活性。”

據他介紹，盡管化合物4的Mpro抑制活性低于化合物3，但穩定性的提高意味著化合物4的整體活性與化合物3相當。

他們之后在多種SARS-CoV-2病毒株上測試了這些新型化合物，發現化合物3對病毒突變株和原始毒株同樣有效。此外，化合物3和化合物4對細胞培養物均無毒性。以上的數據表明，這些化合物在治療COVID-19上擁有巨大的潛力。

藥物選擇儲備對治療疾病而言非常重要，因此開發針對新型SARS-CoV-2病毒的高效藥物具有重要意義。這項工作確定了兩種有望成為藥物的化合物，而針對這些化合物的開發工作仍在繼續。總的來說，無論是在廣泛的藥物開發領域，還是在治療COVID-19方面，這都是一個重要進展。

原文檢索

Potent and biostable inhibitors of the main protease of SARS-CoV-2. 

iScience, 2022; 25 (11): 105365 DOI: 10.1016/j.isci.2022.105365