基因突變會(huì)導(dǎo)致數(shù)百種無(wú)法治愈的疾病。其中，一小部分細(xì)胞中的DNA突變被稱為馬賽克突變，因?yàn)樗鼈兇嬖谟诤苄”壤募?xì)胞中，所以非常難以檢測(cè)到。

目前的DNA突變軟件探測(cè)器在掃描人類基因組的30億個(gè)堿基時(shí)，并不能很好地識(shí)別隱藏在正常DNA序列中的鑲嵌突變。通常，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家必須用眼睛檢查DNA序列，以試圖識(shí)別或確認(rèn)馬賽克突變——這是一項(xiàng)耗時(shí)的工作，充滿了錯(cuò)誤的可能性。

這篇文章發(fā)表在2023年1月2日的自然生物技術(shù),加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和雷迪兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所的研究人員描述了一種教計(jì)算機(jī)如何使用被稱為“深度學(xué)習(xí)”的人工智能方法來(lái)發(fā)現(xiàn)馬賽克突變的方法。

深度學(xué)習(xí)有時(shí)被稱為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是一種機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，它教會(huì)計(jì)算機(jī)做人類與生俱來(lái)的事情:以身作則，特別是從大量信息中學(xué)習(xí)。與傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)模型相比，深度學(xué)習(xí)模型使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)處理視覺表示的數(shù)據(jù)。這些模型的功能類似于人類的視覺處理，具有更高的準(zhǔn)確性和對(duì)細(xì)節(jié)的關(guān)注，從而在計(jì)算能力方面取得了重大進(jìn)展，包括突變檢測(cè)。

“一個(gè)未解決的疾病的例子是局灶性癲癇，”資深研究作者約瑟夫·格里森醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)Rady教授，Rady兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)研究主任。

“癲癇影響著4%的人口，約四分之一的局灶性癲癇發(fā)作對(duì)普通藥物沒有反應(yīng)。這些患者通常需要手術(shù)切除短路的腦灶部分以阻止癲癇發(fā)作。在這些患者中，大腦內(nèi)的馬賽克突變可引起癲癇灶。

“我們有很多癲癇患者，我們無(wú)法發(fā)現(xiàn)病因，但一旦我們將我們稱為‘深度馬賽克’的方法應(yīng)用于基因組數(shù)據(jù)，突變就變得明顯了。這使我們能夠提高某些形式癲癇的DNA測(cè)序的敏感性，并導(dǎo)致了一些發(fā)現(xiàn)，為治療腦部疾病指明了新方法。”

格里森說(shuō)，精確檢測(cè)馬賽克突變是醫(yī)學(xué)研究開發(fā)許多疾病治療方法的第一步。

Gleeson實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者Yang Xiaoxu博士說(shuō)，DeepMosaic在整個(gè)基因組中接受了近20萬(wàn)個(gè)模擬和生物變異的訓(xùn)練，直到“最終，我們對(duì)它從從未遇到過(guò)的數(shù)據(jù)中檢測(cè)變異的能力感到滿意。”

為了訓(xùn)練計(jì)算機(jī)，作者提供了可靠的馬賽克突變示例以及許多正常的DNA序列，并教計(jì)算機(jī)分辨其中的差異。通過(guò)對(duì)越來(lái)越復(fù)雜的數(shù)據(jù)集進(jìn)行反復(fù)訓(xùn)練和再訓(xùn)練，并在十幾個(gè)模型之間進(jìn)行選擇，計(jì)算機(jī)最終能夠比人眼和以前的方法更好地識(shí)別馬賽克突變。DeepMosaic還在幾個(gè)從未見過(guò)的獨(dú)立大規(guī)模測(cè)序數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了測(cè)試，表現(xiàn)優(yōu)于先前的方法。

“DeepMosaic在從基因組和外顯子序列中檢測(cè)鑲嵌性方面超越了傳統(tǒng)工具，”共同第一作者徐昕說(shuō)，他曾是加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的本科生研究助理，現(xiàn)在是諾華公司的研究數(shù)據(jù)科學(xué)家。“深度學(xué)習(xí)模型捕捉到的突出視覺特征與專家在手動(dòng)檢查變量時(shí)關(guān)注的內(nèi)容非常相似。”

DeepMosaic對(duì)科學(xué)家免費(fèi)開放。研究人員說(shuō)，這不是一個(gè)單一的計(jì)算機(jī)程序，而是一個(gè)開源平臺(tái)，可以讓其他研究人員訓(xùn)練自己的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使用類似的基于圖像的設(shè)置來(lái)實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性的突變檢測(cè)。