已知一系列復雜的神經(jīng)退行性疾病會攻擊大腦的不同區(qū)域，導致嚴重的認知和運動缺陷。這些(通常是致命的)疾病的綜合影響給社會造成了毀滅性的損失。新的見解表明，許多這些痛苦都起源于一系列共同的過程，隨著每種疾病的發(fā)展，這些過程以不同的方式發(fā)揮作用。

一項新研究中，研究人員觀察了六種不同神經(jīng)退行性疾病的細胞變化:肌萎縮性側(cè)索硬化癥或盧伽雷氏病、阿爾茨海默病、弗里德賴希共濟失調(diào)、額顳葉癡呆、亨廷頓舞蹈癥和帕金森病。Carol Huseby是亞利桑那州立大學班納神經(jīng)退行性疾病研究中心的一名研究人員。

這項研究采用了一種創(chuàng)新的方法，其中包括對全血中發(fā)現(xiàn)的RNA進行機器學習分析。通過比較多種疾病，研究人員可以確定哪些RNA標記出現(xiàn)在幾種神經(jīng)退行性疾病中，哪些是每種疾病所特有的。

ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究人員Huseby說:“似乎多種神經(jīng)退行性疾病都有類似的基本功能失調(diào)的細胞過程。”“疾病之間的差異可能是發(fā)現(xiàn)每種疾病的區(qū)域細胞類型脆弱性和治療靶點的關鍵。”

該研究使用的血液樣本來自一個被稱為基因表達綜合的公開數(shù)據(jù)集。這六種神經(jīng)退行性疾病中的每一種都進行了研究。當機器學習算法梳理數(shù)千個基因時，它組裝了一組RNA轉(zhuǎn)錄本，對每種疾病進行最佳分類，并將數(shù)據(jù)與健康患者血液中的RNA樣本進行比較。

所選的RNA轉(zhuǎn)錄本揭示了6種神經(jīng)退行性疾病的8個共同主題:轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、脫顆粒(參與炎癥的過程)、免疫反應、蛋白質(zhì)合成、細胞死亡或凋亡、細胞骨架成分、泛素化/蛋白酶體(參與蛋白質(zhì)降解)和線粒體復合物(監(jiān)督細胞中的能量使用)。發(fā)現(xiàn)的八種細胞功能障礙與每種疾病的大腦特征中可識別的病理相關。

該研究還發(fā)現(xiàn)了每種疾病的罕見轉(zhuǎn)錄本，這可能代表了尚未探索的疾病途徑。這種疾病特異性異常值可以作為診斷生物標志物的潛在來源進行探索。

例如，雖然突觸丟失是所有六種所分析疾病的共同特征，但與剪接體調(diào)節(jié)現(xiàn)象相關的轉(zhuǎn)錄本僅在阿爾茨海默病中被檢測到。(剪接體是細胞核中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)復合物，對正常的細胞功能至關重要。RNA剪接缺陷與疾病有關。)

對神經(jīng)退行性疾病的血液生物標志物的研究，再加上使用人工智能的強大統(tǒng)計方法，為研究這些嚴重疾病打開了一扇新的窗口。在健康和疾病的各個階段，都可以輕松地對活著的患者進行血液采樣，這為早期診斷提供了一種強大的新工具。

根據(jù)聯(lián)合國的數(shù)據(jù)，如果考慮到所有的神經(jīng)退行性疾病，全球死亡人數(shù)可能超過驚人的10億人。許多這類疾病的病程漫長而無情，不僅給病人造成嚴重痛苦，而且給衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成巨大的經(jīng)濟負擔。迫切需要早期診斷的新方法、改進的治療方法和可能的預防方法。

然而，大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病一直難以準確診斷，并且頑固地對治療產(chǎn)生抗藥性，包括阿爾茨海默病(AD)，這是癡呆癥的主要原因。雖然遺傳因素確實在AD的發(fā)展中發(fā)揮作用，但大多數(shù)病例被認為是零星的，這意味著潛在的原因尚不清楚。研究中強調(diào)的其他三種疾病也是如此:額顳葉癡呆、漸凍癥和帕金森病。亨廷頓氏病和弗里德里希氏共濟失調(diào)似乎是由基因決定的，據(jù)說是家族性的。

神經(jīng)退行性變的信號可在中樞神經(jīng)和周圍血管系統(tǒng)中檢測到。這些疾病還可能從其起源地轉(zhuǎn)移到遙遠的大腦區(qū)域，在那里造成大部分損害。

這項研究描述了由機器學習過程選擇的RNA簇或樹，揭示了研究中探索的六種神經(jīng)退行性疾病共同的基因表達模式，以及不同和依賴于疾病的表達譜。機器學習算法創(chuàng)建了數(shù)千棵這樣的樹，并進行了統(tǒng)計比較，以選出與所研究疾病中的已知疾病途徑最接近的20組轉(zhuǎn)錄本。

這些發(fā)現(xiàn)提供了關于可能在啟動神經(jīng)退行性變過程中發(fā)揮作用的共同細胞特征的線索。這項研究還提出了令人困惑的問題，即不同的疾病形式最終是如何從這些共同因素發(fā)展而來的。

從血液中提取的RNA轉(zhuǎn)錄本中，約有1萬個基因被表達出來。這種被稱為隨機森林的機器學習算法對數(shù)據(jù)進行分類，并將結(jié)果與已知與疾病相關的生物途徑相關的基因表達譜進行比較。

全血篩查和完整RNA譜檢查可以克服許多其他形式的檢測的局限性，這些檢測通常不太全面，而且昂貴、高侵入性和勞動密集型。相比之下，通過全血進行診斷幾乎可以在世界上任何地方以低成本進行。血液結(jié)果可以隨著時間的推移進行跟蹤，為疾病進展提供有價值的窗口。這類研究也可能鼓勵新的治療模式。

結(jié)果顯示了一種誘人的可能性:多種疾病類型共有的轉(zhuǎn)錄變化可能為后來發(fā)展成每種不同的大腦疾病提供了最初的種子。導致這些共同因素產(chǎn)生不同疾病和癥狀的機制，攻擊大腦的不同區(qū)域，仍然是一個有待解決的中心難題。

未來的研究將探索轉(zhuǎn)錄對血細胞以外的神經(jīng)元的影響，以及為神經(jīng)退行性疾病發(fā)展和進化其獨特病理奠定基礎的潛在機制。

文章標題

Blood RNA transcripts reveal similar and differential alterations in fundamental cellular processes in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases