擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是一種常見的遺傳性心臟疾病，據估計這種疾病在全世界的發(fā)病率為1/250。在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯系統，在人類細胞和擴張型心肌病的小鼠模型中校正了導致這種疾病的突變。他們的發(fā)現有朝一日可能會給擴張型心肌病患者帶來希望。相關研究結果發(fā)表在2022年11月23日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy”。

論文通訊作者、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心分子生物學教授Eric Olson博士說，“我們看到的所有因為這些突變而產生的疾病特征都被CRISPR-Cas9療法逆轉了。可以說這種方法的成功完全超出了我們的預期。”

DCM是由一個稱為RNA結合基序蛋白20（RBM20）的基因突變引起的，它影響了心肌細胞中負責心臟泵送作用的數百種蛋白的產生。這種疾病對整個心臟造成廣泛的破壞，逐漸破壞它的收縮能力，導致心臟極度擴大，并隨著時間的推移而出現功能衰竭。治療方法僅限于可以改善收縮功能但不能提供永久性修復的藥物，或者心臟移植，但由于捐贈器官的短缺，這往往不是一個好的治療選擇。

為了攻擊這種疾病的根源，Olson博士、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心分子生物學教授Rhonda Bassel-Duby博士、Olson實驗室博士后Takahiko Nishiyama博士和他們的同事們將目光投向了CRISPR-Cas9，這是一種流行的基因研究工具。利用這一系統，他們可以潛在地校正重要基因中的致病突變。

到目前為止，美國食品藥品管理局（FDA）已批準了一項使用這種技術嘗試治療鐮狀細胞疾病的臨床試驗。然而，Olson博士說，CRISPR-Cas9有巨大的潛力來治療難以計數的其他遺傳性疾病。Olson博士及其同事們已利用CRISPR基因編輯技術，開發(fā)了一種在動物模型中阻止杜興氏肌肉萎縮癥進展的方法。

為了確定這種方法在DCM上的可行性，這些作者使用一種病毒將CRISPR-Cas9成分遞送到衍生自攜帶兩種不同類型DCM致病突變的人類細胞的心肌細胞。他們用這種基因編輯技術交換了單個核苷酸來校正一種類型的DCM致病突變。在另一組細胞中，他們將發(fā)生突變的RBM20的一個DNA片段替換為該基因的一個健康片段。

在CRISPR-Cas9處理后，攜帶DCM致病突變的心肌細胞逐漸失去了DCM固有的特征：由RBM20產生的蛋白移到了細胞核中的正常位置，這些細胞開始制造健康的蛋白。

圖片來自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633。

當這些作者向攜帶這些DCM致病突變之一的1周大的小鼠提供CRISPR-Cas9治療時，這些小鼠從未出現心臟擴大，并有正常的壽命。未經治療的小鼠的癥狀與人類DCM患者的癥狀相同。

這些作者說，在這種療法能夠用于DCM患者之前，仍然存在一些挑戰(zhàn)。需要努力確保CRISPR-Cas9的效果是持久性的和精確的，并確保提供盡可能小的劑量。還有一點有待確定的是，該療法是否可以用于病情更嚴重的患者。然而，Olson博士說，他對這一系統用于治療一系列其他家族性疾病感到樂觀。

他說，“這個領域的發(fā)展速度真地令人驚嘆。我預計，如果這種方法將在幾年而不是幾十年內應用于患者體內。”（ Bioon.com）

參考資料：

1. Takahiko Nishiyama et al. Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633.

2. Gene therapy corrects mutation responsible for common heart condition, research shows
https://medicalxpress.com/news/2022-12-gene-therapy-mutation-responsible-common.html