經(jīng)過(guò)十年的不懈探索，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)了一對(duì)調(diào)節(jié)基因組功能的酶的新作用，當(dāng)它們?nèi)笔Щ蛲蛔儠r(shí)，就會(huì)與腦瘤、血癌和克里夫斯特拉綜合征(一種罕見的遺傳神經(jīng)認(rèn)知障礙)等疾病有關(guān)。

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在11月21日的《科學(xué)》雜志上，最終可以幫助科學(xué)家了解由這些酶的破壞引起的疾病，并開發(fā)出新的治療方法。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和分子科學(xué)副教授Sean Taverna博士說(shuō):“更好地了解酶如何影響我們基因組的活性，為生物學(xué)提供了有價(jià)值的見解，并可以幫助研究人員設(shè)計(jì)新的疾病治療方法。”

這項(xiàng)研究開始于十多年前，當(dāng)時(shí)Taverna正在尋找影響嗜熱四膜蟲(一種單細(xì)胞淡水生物)DNA活性的因素。在最初的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的信號(hào)，這種單細(xì)胞生物用來(lái)“標(biāo)記”它已關(guān)閉的基因。

標(biāo)記的位置在組蛋白上，組蛋白就像緊緊纏繞DNA的線軸，經(jīng)常關(guān)閉基因，保護(hù)DNA不受損傷。如果四膜蟲不能添加標(biāo)記——這一過(guò)程被稱為甲基化，它將化學(xué)標(biāo)記添加到組蛋白的一部分H3K23上——DNA就會(huì)受損，細(xì)胞就會(huì)生長(zhǎng)不良。

在2016年發(fā)表的一項(xiàng)后續(xù)研究中，Taverna發(fā)現(xiàn)H3K23位點(diǎn)在四膜蟲和哺乳動(dòng)物(包括人類)之間是保守的。然而，控制化學(xué)標(biāo)簽如何放置在H3K23上的酶在不同物種之間是不同的。

沒(méi)有這些甲基化酶H3K23“作者”的身份，研究人員發(fā)現(xiàn)很難研究H3K23在人類生物學(xué)和疾病中的作用。

因此，Taverna領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)新的研究，尋找哺乳動(dòng)物酶，添加化學(xué)標(biāo)簽到H3K23。

在篩選了許多書寫甲基化的酶后，Vinson只發(fā)現(xiàn)了一對(duì)酶，EHMT1/GLP和EHMT2/G9a，它們?cè)贖3K23組蛋白位置上放置了化學(xué)標(biāo)記。

當(dāng)研究人員使用藥物抑制劑和基因突變來(lái)對(duì)抗實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的人類腦細(xì)胞(神經(jīng)元)中的酶對(duì)時(shí)，酶在H3K23組蛋白位置上放置甲基化標(biāo)記的能力顯著降低。

Yegnasubramanian說(shuō):“在人類神經(jīng)元細(xì)胞中建立了這個(gè)最初的先例，現(xiàn)在研究這些酶和H3K23修飾在許多健康和疾病(包括人類癌癥)中的作用的大門是敞開的。”

現(xiàn)在研究人員知道EHMT1/GLP和EHMT2/G9a在H3K23組蛋白位置放置化學(xué)標(biāo)簽，他們的目標(biāo)是了解它們?nèi)绾巫龅竭@一點(diǎn)的精確機(jī)制，并開發(fā)針對(duì)這種活動(dòng)的藥物。

Taverna說(shuō):“我們想更好地理解為什么當(dāng)這些酶不能正常工作時(shí)，疾病會(huì)發(fā)生，以及它們與H3K23的關(guān)系。”

除了Taverna、Yegnasubramanian和Vinson，其他參與這項(xiàng)研究的研究人員包括阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院的Kimberly Stephens;羅伯特·n O 'Meally先生Bhat和約翰霍普金斯大學(xué)的羅伯特?科爾;沃爾特里德陸軍研究所的布萊爾·丹西。

這項(xiàng)研究的資金由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01GM118760, R01CA221306和F31GM130114)、美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)、歐文·a·漢森紀(jì)念基金會(huì)和聯(lián)邦基金會(huì)提供。