雖然肺癌的靶向治療已經取得了重大進展，但針對鱗肺癌患者的治療進展甚微。近日，FDA已授予sapanisertib (CB-228)用于無法切除或轉移性NRF2突變的sqNSCLC患者的快速通道指定，這些患者既往接受過基于鉑的化療和免疫檢查點抑制劑治療。

肺鱗癌nrf2

Nrf2 是 Cap'n'collar (CNC) 轉錄因子家族成員，由七個 Neh 域 (Nrf2 ECH 同源結構域) 組成，每個域具有不同的功能，如 Neh1 CNC-bZIP 域負責與 small Maf (sMAF) 蛋白結合和二聚化；Neh2 結構域通過 DLG 和 ETGE 基序介導與 Keap1 的相互作用；Neh4、Neh5 和 Neh3 域對于 Nrf2 的反式激活非常重要；Neh6 結構域是一個富含絲氨酸的區域，可調節我的穩定性。

（NFE2L2）信號通路是參與細胞防御和抵抗內源性和外源性應激的主要信號級聯之一，具有二面性，正常細胞中，通過NRF2激活以預防化學物質和輻射引起的細胞損傷，起保護作用；在癌細胞中，NRF2激活促進疾病進展、轉移擴散和對細胞毒藥物耐藥。

肺鱗癌中，Keap1突變約12%，NFE2L2突變約15%，二者一般不會共存。

Sapanisertib（沙帕色替，MLN0128，TAK-228，CB-228）是一種小分子mTOR1/2抑制劑，其靶點是含有NRF2突變的腫瘤細胞的關鍵生存機制。由日本武田制藥研發，后轉讓給Calithera Biosciences。臨床前研究顯示，KEAP1或NFE2L2突變腫瘤細胞株對沙帕色替敏感。

最近一項研究人員發起的正在進行的、多中心、開放標簽的2期試驗(NCT05275673)正在評估sapanisertib單藥治療nrf2突變的鱗狀NSCLC患者，這些患者的疾病在鉑雙受體化療和免疫檢查點抑制劑(抗pd /L1)治療下進展。

該研究納入了50名患者，對下一代測序(NGS)檢測到的含有野生型(WT)或突變NRF2的鱗狀NSCLC患者，sapanisertib給藥劑量為2 mg / 2次/ 日或3 mg / 1次/ 日。

本研究的主要終點包括研究人員根據RECIST v1.1評估的ORR和安全性。次要終點為緩解時間、PFS和總生存率。

2期試驗結果表明，sapanisertib具有良好的耐受性，并顯示出持久的單藥活性。結果顯示，在經過大量預處理的nrf2突變鱗狀NSCLC患者中，確認的總有效率(ORR)為27%，中位無進展生存期(PFS)為8.9個月(95% CI, 7-未達到)。

《Clinical Cancer Research》于2022年1月3日在線發表了Sapanisertib聯合氟維司群治療AI治療后進展的ER+/HER2-晚期絕經后乳腺癌女性患者研究的結果。

幾十年來內分泌治療一直是雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌治療干預的基石，ER信號轉導和PI3K/AKT/mTOR通路之間的Crosstalk與內分泌耐藥性以及臨床前模型中對CDK4/6抑制劑的耐藥性密切相關。

在Ib/I期研究中探索了sapanisertib聯合依西美坦或氟維司群的療效，在該研究中，聯合治療在ER +/HER2-晚期或轉移性乳腺癌絕經后女性中耐受性良好，并表現出臨床獲益，包括對既往依維莫司治療顯示耐藥和敏感的亞組。基于這些數據，我們假設使用sapanisertib雙重抑制mTORC1/2可能恢復ER +/HER2-轉移性乳腺癌患者對內分泌治療的敏感性。

總之，sapanisertib針對NRF2突變型復發/難治性sqNSCLC的新藥旨在填補這一領域巨大的未竟醫療需求。再內分泌型乳腺癌耐藥的治療上也展現很好的治療潛力。

參考來源：

https://www.targetedonc.com/view/fda-fast-tracks-sapanisertib-for-nrf2-mutated-squamous-lung-cancer

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2022/01/03/1078-0432.CCR-21-2652.long#