雖然肺癌的靶向治療已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但針對(duì)鱗肺癌患者的治療進(jìn)展甚微。近日，F(xiàn)DA已授予sapanisertib (CB-228)用于無法切除或轉(zhuǎn)移性NRF2突變的sqNSCLC患者的快速通道指定，這些患者既往接受過基于鉑的化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

肺鱗癌nrf2

Nrf2 是 Cap'n'collar (CNC) 轉(zhuǎn)錄因子家族成員，由七個(gè) Neh 域 (Nrf2 ECH 同源結(jié)構(gòu)域) 組成，每個(gè)域具有不同的功能，如 Neh1 CNC-bZIP 域負(fù)責(zé)與 small Maf (sMAF) 蛋白結(jié)合和二聚化；Neh2 結(jié)構(gòu)域通過 DLG 和 ETGE 基序介導(dǎo)與 Keap1 的相互作用；Neh4、Neh5 和 Neh3 域?qū)τ?Nrf2 的反式激活非常重要；Neh6 結(jié)構(gòu)域是一個(gè)富含絲氨酸的區(qū)域，可調(diào)節(jié)我的穩(wěn)定性。

（NFE2L2）信號(hào)通路是參與細(xì)胞防御和抵抗內(nèi)源性和外源性應(yīng)激的主要信號(hào)級(jí)聯(lián)之一，具有二面性，正常細(xì)胞中，通過NRF2激活以預(yù)防化學(xué)物質(zhì)和輻射引起的細(xì)胞損傷，起保護(hù)作用；在癌細(xì)胞中，NRF2激活促進(jìn)疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和對(duì)細(xì)胞毒藥物耐藥。

肺鱗癌中，Keap1突變約12%，NFE2L2突變約15%，二者一般不會(huì)共存。

Sapanisertib（沙帕色替，MLN0128，TAK-228，CB-228）是一種小分子mTOR1/2抑制劑，其靶點(diǎn)是含有NRF2突變的腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵生存機(jī)制。由日本武田制藥研發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給Calithera Biosciences。臨床前研究顯示，KEAP1或NFE2L2突變腫瘤細(xì)胞株對(duì)沙帕色替敏感。

最近一項(xiàng)研究人員發(fā)起的正在進(jìn)行的、多中心、開放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)(NCT05275673)正在評(píng)估sapanisertib單藥治療nrf2突變的鱗狀NSCLC患者，這些患者的疾病在鉑雙受體化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗pd /L1)治療下進(jìn)展。

該研究納入了50名患者，對(duì)下一代測(cè)序(NGS)檢測(cè)到的含有野生型(WT)或突變NRF2的鱗狀NSCLC患者，sapanisertib給藥劑量為2 mg / 2次/ 日或3 mg / 1次/ 日。

本研究的主要終點(diǎn)包括研究人員根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR和安全性。次要終點(diǎn)為緩解時(shí)間、PFS和總生存率。

2期試驗(yàn)結(jié)果表明，sapanisertib具有良好的耐受性，并顯示出持久的單藥活性。結(jié)果顯示，在經(jīng)過大量預(yù)處理的nrf2突變鱗狀NSCLC患者中，確認(rèn)的總有效率(ORR)為27%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為8.9個(gè)月(95% CI, 7-未達(dá)到)。

《Clinical Cancer Research》于2022年1月3日在線發(fā)表了Sapanisertib聯(lián)合氟維司群治療AI治療后進(jìn)展的ER+/HER2-晚期絕經(jīng)后乳腺癌女性患者研究的結(jié)果。

幾十年來內(nèi)分泌治療一直是雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌治療干預(yù)的基石，ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和PI3K/AKT/mTOR通路之間的Crosstalk與內(nèi)分泌耐藥性以及臨床前模型中對(duì)CDK4/6抑制劑的耐藥性密切相關(guān)。

在Ib/I期研究中探索了sapanisertib聯(lián)合依西美坦或氟維司群的療效，在該研究中，聯(lián)合治療在ER +/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性中耐受性良好，并表現(xiàn)出臨床獲益，包括對(duì)既往依維莫司治療顯示耐藥和敏感的亞組。基于這些數(shù)據(jù)，我們假設(shè)使用sapanisertib雙重抑制mTORC1/2可能恢復(fù)ER +/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。

總之，sapanisertib針對(duì)NRF2突變型復(fù)發(fā)/難治性sqNSCLC的新藥旨在填補(bǔ)這一領(lǐng)域巨大的未竟醫(yī)療需求。再內(nèi)分泌型乳腺癌耐藥的治療上也展現(xiàn)很好的治療潛力。

參考來源：

https://www.targetedonc.com/view/fda-fast-tracks-sapanisertib-for-nrf2-mutated-squamous-lung-cancer

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2022/01/03/1078-0432.CCR-21-2652.long#