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肺癌

【惜春長恨花開早，玉環飛燕皆塵土】KRAS不佳，SHP2遇挫

2022-12-10肺癌

1. KRAS G12C聯合PD-1治療1L NSCLC數據不及預期

12月5日，Mirati在ESMO IO會議上發布了KRAS G12C藥物Adagrasib聯合K藥治療1L NSCLC的數據。在單藥2L NSCLC基本失去me-better可能性的情況下，這個聯用方案已經成為具有價值的最重要支柱。

https://s27.q4cdn.com/140416303/files/doc_presentation/2022/12/IR-Event_1L-Adagrasib-7Dec2022-FINAL.pdf

在Ph2臨床KRYSTAL-7試驗中，共入組75例初治KRAS G12C突變的NSCLC患者，其中包含了PD-L1表達水平不同的亞組。

整體有效性確實平庸了點，ORR為49%（2% CR + 47% PR），畢竟標準療法K藥+化療的ORR也有48%。

既然整體平平，那就只能繼續扒亞組，好不容易發現一條縫隙的空間：K藥在TPS<50%的KRAS G12C突變患者中，響應率偏低、預后也差，TPS<1%的ORR為25-26%、TPS在1-49%的ORR為36%，而Adagrasib+K藥在這兩個亞組中的ORR分別為30%和48%。

安全性上，倒相對還算比較正面，3級和4級的TRAE發生率在40%和4%，有2例TRAE導致的停藥、但也只是停K藥。

于是乎，TPS<50%就成立下一步的救命稻草，Mirati與FDA討論后決定1L NSCLC的三期就針對此人群。

從二期臨床中找靠譜的biomarker推進三期的邏輯沒問題，但這種故事越來越小、限定詞越來越多、氣勢越來越弱的感覺，是非常負面的，無怪乎數據發布后幾個交易日Mirati的股價就一路暴跌超過50%。

2. Sanofi退還SHP2藥物權利

12月7日，Revolution Medicines宣布，Sanofi已終止在SHP2抑制劑RMC-4630上的合作，這個曾經在臨床前階段就達到$50m upfront + >$500m milestone的地標性交易就此終結。

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-regain-global-rights-rmc-4630-following

早在今年夏天WCLC時，Amgen公布了Sotorasib聯用RMC-4630的數據就相當平庸，整體ORR僅為27%（PR=3/11）。

https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e

以及，RevMed自己都把RMC-4630的位置排到了管線展示的后一半里，也是對這個項目的命運早有預期。

https://ir.revmed.com/static-files/1073b70b-8247-4de9-ab5a-3f76e1fedff1

SHP2“你本是宦門后上等的人品”（請自行腦補唱腔），在前兩年也是風頭正勁。

SHP2蛋白是一種去磷酸化酶，屬于PTP家族，作為Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多種經典信號通路的匯聚節點，可以增強或拮抗與經典細胞存活相關的和具有底物特異性的免疫調節途徑，在腫瘤中具有雙面作用，既可以作為磷酸酶發揮顯著的致癌功能，也可以以環境依賴的方式作為腫瘤抑制因子。

https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00698-1

帶著與KRAS G12C有所近似的“不可成藥”光環，自從把SHP2靶點開發思路從催化位點抑制劑轉成變構位點抑制劑之后，多款藥物開始嶄露頭角。

如今，作為曾經SHP2“三劍客”的RMC-4630大概率可能退出舞臺，核心玩家就剩下Novartis的TNO-155和加科思的JAB-3312。可能是“少了一個競爭對手”的神奇腦回路（靶點證明成藥性之前有同靶點管線失敗無論如何我也很難理解為利好），也可能是有重磅交易的傳聞，總之加科思的股價連日暴漲。