結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數(shù)近200萬（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)接近100萬（僅次于肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結(jié)直腸癌。

 

而在我國，結(jié)直腸癌年發(fā)病人數(shù)僅次于肝癌，2020年新增56萬結(jié)直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直在上升。

 

盡管近年來的癌癥研究已經(jīng)能夠顯著改善結(jié)直腸癌的早期診斷和治療，但晚期結(jié)直腸癌對常用化療的耐藥仍然是一個主要問題，并在很大程度上導(dǎo)致了患者的高死亡率。

 

2022年11月16日，德國Georg-Speyer-Haus腫瘤生物學(xué)與實驗治療研究所的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)化療藥物導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞死亡時，它們會釋放ATP（作為細(xì)胞的能量貨幣，也作為信使物質(zhì)）。這些ATP與周圍腫瘤細(xì)胞表面的P2X4嘌呤能受體結(jié)合，激活了這些細(xì)胞重要的生存信號通路，保護它們免受化療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，幫助腫瘤對治療產(chǎn)生抗藥性。

 

這些研究結(jié)果表明垂死癌細(xì)胞對臨近癌細(xì)胞的抗藥性建立和生存提供了重要信息，這為表達(dá)P2X4的癌癥的聯(lián)合治療創(chuàng)造了新的機會。

 

實體腫瘤表現(xiàn)出細(xì)胞死亡和增殖之間的動態(tài)平衡，以確保腫瘤的持續(xù)維持和生長。越來越多的證據(jù)表明，增強的癌細(xì)胞凋亡與腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的旁分泌激活有關(guān)，啟動了支持腫瘤生長的組織修復(fù)程序。然而，垂死癌細(xì)胞對鄰近癌細(xì)胞的直接影響以及這種旁分泌效應(yīng)如何可能導(dǎo)致治療耐藥性尚不清楚。 

 

該研究證明，在結(jié)直腸癌患者來源的結(jié)直腸癌類器官中，化療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡導(dǎo)致ATP釋放，這些ATP與臨近癌細(xì)胞表面的P2X4嘌呤能受體結(jié)合，以介導(dǎo)臨近癌細(xì)胞中mTOR依賴性促生存程序，這些臨近癌細(xì)胞的mTOR響應(yīng)是因為化療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡帶來的活性氧（ROS）增加及其導(dǎo)致的DNA損傷，這也使得存活的癌細(xì)胞對mTOR抑制敏感。

 

因此，抑制P2X4嘌呤能受體或直接阻斷mTOR，并與化療聯(lián)合，導(dǎo)致活性氧（ROS）誘導(dǎo)的大量細(xì)胞死亡和顯著的腫瘤消退。其中，化療（5-氟脲嘧啶，5-FU）聯(lián)合mTOR抑制劑（雷帕霉素），實現(xiàn)最佳腫瘤抑制效果。

 

 

被化療殺死的癌細(xì)細(xì)胞會向周圍臨近癌細(xì)胞發(fā)出“警告”，同時為它們提供生存策略。如果這些垂死的癌細(xì)胞和鄰近細(xì)胞之間的通訊中斷，這將使化療效果大幅提高，最初耐藥的腫瘤也將對化療產(chǎn)生很好的反應(yīng)。

該論文的第一作者 Mark Schmitt 博士表示，這些研究結(jié)果表明，盡管多年來的癌癥研究取得了許多成功，但仍有未知的機制被發(fā)現(xiàn)，這些機制向我們展示了癌細(xì)胞是如何狡猾地逃避治療。這些發(fā)現(xiàn)提供了一個新的和有希望的起點——通過聯(lián)合治療的方式大幅提高晚期結(jié)直腸癌對常見化療藥物的反應(yīng)率。

該論文的通訊作者 Florian Greten 教授表示，這項研究驚訝地發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出了交流機制，在面對癌癥治療藥物“攻擊”時，即使是垂死的癌細(xì)胞也能在確保其“鄰居”的存活方面發(fā)揮積極作用。

 

最后，研究團隊表示，非常希望通過中斷癌細(xì)胞之間的交流在癌癥患者身上實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)療法效果的巨大提高。團隊將與法蘭克福癌癥研究所的研究人員合作，在癌癥患者身上測試這種新的治療概念。

 

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05426-1