結直腸癌（Colorectal Cancer）是全世界范圍內發病率第三的癌癥，每年新增發病人數近200萬，僅次于乳腺癌和肺癌，每年導致的死亡人數接近100萬，僅次于肺癌。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結直腸癌。

化療通常被用于結直腸癌的治療，而且在最初的治療中是有效的，但大多數患者在化療后會出現病情復發。

近日，西班牙巴塞羅那科學技術學院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 發表了題為：Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy 的研究論文。

該研究使用來自結直腸癌患者的腫瘤樣本構建了類器官（Organoids），通過類器官研究發現，具有 Mex3a 蛋白活性的腫瘤干細胞在化療時處于潛伏狀態，因此對化療產生耐藥性，在化療之后環境有利時，這些潛伏的腫瘤干細胞會被重新激活并再生腫瘤。這些潛伏狀態的腫瘤干細胞是結直腸癌化療后復發的關鍵。

該研究的通訊作者 Eduard Batlle 教授表示，對于結直腸癌的治療，化療顯然是有效的，它能夠殺死大部分腫瘤細胞，但并不是全部。這項研究揭示了對化療耐藥的一群腫瘤干細胞，它們在化療后能繼續再生腫瘤。這一發現為開發真毒性清除這類細胞的藥物鋪平了道路，有望進一步增強化療效果并提高結直腸癌患者生存率。

這項研究主要使用來自患者的腫瘤樣本構建的類器官（Organoids）進行，通過對類器官的觀察，研究團隊能夠追蹤整個化療過程中腫瘤細胞的變化，并觀察它們對化療的反應。研究團隊還使用了結直腸癌小鼠模型，進一步在體內觀察和再現這些細胞的行為，并將在患者結直腸癌細胞來源的類器官和結直腸癌小鼠模型中獲得的結果與患者腫瘤樣本的轉錄組分析進行對比。

患者結直腸癌細胞來源的類器官的研究顯示，高表達 Mex3a 的細胞對化療具有抗性，且在化療結束后可再生。結直腸癌小鼠模型研究顯示，Mex3a 陽性細胞對轉移性生長的貢獻很小，然而，化療后，Mex3a陽性細胞產生了使疾病再生的大量細胞克隆。譜系示蹤分析表明，持久性 Mex3a 陽性細胞在化療后立即下調 WNT/干細胞基因程序，轉變成類似于 YAP 陽性胎兒腸道祖細胞的瞬時狀態，然后在化療結束后可再生為腫瘤細胞。相比之下，Mex3a 缺陷細胞分化為杯狀細胞樣表型，無法抵抗化療。

研究團隊通過基因編輯敲除 Mex3a 基因，則可使結直腸癌細胞對化療重新變得高度敏感。Mex3a 缺陷的癌癥轉移灶可通過化療完全消除。盡管 Mex3a 基因的功能仍然未知，但這一發現表明，靶向 Mex3a 的藥物可以與化療協同作用并防止癌癥復發。

這些研究結果表明，腫瘤干細胞對逆境適應可以保護它們免受化療的影響，并確定了導致結直腸癌化療治療后復發的候選細胞。研究團隊表示，后續研究工作將側重于分析背后的分子機制，特別是 Mex3a 蛋白如何將腫瘤干細胞維持在這種休眠狀態。

 

原始出處：

álvarez-Varela， A.， Novellasdemunt， L.， Barriga， F.M. et al. Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy. Nat Cancer (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00402-0.