胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，5年生存率僅為9%。盡管針對胰腺癌的基因組學及轉(zhuǎn)錄組學研究已極大地豐富了對其生物學行為的認知，但在進一步指導治療方面作用十分有限。染色質(zhì)開放性蘊含大量基因表達調(diào)控信息，是腫瘤演進過程的直接反饋，并且多為可逆的藥物靶點。

近年來，不斷深入的全腫瘤染色質(zhì)開放性研究為幾乎所有癌種的全新認知和靶向治療提供了嶄新的方向，但唯獨胰腺癌受限于極為豐富且復雜的間質(zhì)成分，系統(tǒng)性的染色質(zhì)開放性研究始終停滯不前。因此，利用類器官（Organoids）模型深入探索胰腺癌染色質(zhì)開放性特征，并整合分析基因組學、轉(zhuǎn)錄組學及藥物敏感性等多組學數(shù)據(jù)，揭示不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡及潛在藥物靶點具有重要科學價值和臨床應用前景。

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高棟研究組、陳洛南研究組與海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）金鋼團隊、中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院王勇研究組合作，在 Nature Communications 期刊在線發(fā)表了題為：Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity的研究論文。

該研究通過構(gòu)建胰腺腫瘤類器官和正常胰腺組織類器官，首次系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征，并通過整合基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和藥物敏感性等多組學數(shù)據(jù)提出不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡及潛在治療靶點。

研究團隊構(gòu)建了包含84例胰腺腫瘤類器官（75例導管腺癌、4例導管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤、1例腺泡細胞癌與4例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）及6例正常胰腺組織類器官的生物庫，系統(tǒng)性收集了全基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、染色質(zhì)開放性、藥物敏感性信息及臨床大數(shù)據(jù)。

轉(zhuǎn)錄組學生信分析揭示了在胰腺腫瘤類器官中，除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞型外，主要存在4種亞型，其中3種與既往研究完全一致（經(jīng)典型、基底樣型、經(jīng)典-祖細胞型），并定義1種新的糖代謝亞型。該轉(zhuǎn)錄組學研究結(jié)果在公共數(shù)據(jù)庫中得到充分驗證，且能夠很好地區(qū)分患者預后。進一步結(jié)合染色質(zhì)開放性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中富集ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1、POU3F2等基因表達調(diào)節(jié)子，這與近期 Cell 發(fā)表的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類器官培養(yǎng)的研究結(jié)果非常相似。而在胰腺癌的4個亞型中，分別富集HNF4A、HNF4G（經(jīng)典型），TP63、HOX家族、FOXA1（基底樣型），MYB、ATOH1、MYC（經(jīng)典-祖細胞型）及NFE2、MAFK、PAX8（糖代謝型）等基因表達調(diào)節(jié)子。

整合和分析染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學及全基因組學等多組學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在大量的非編碼區(qū)突變中，約有1516（0.63%）存在對腫瘤基因表達的調(diào)控作用，并可能是驅(qū)動腫瘤發(fā)生的超級啟動子。進一步整合染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學及藥物敏感性數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)豐富的染色質(zhì)開放位點與藥物之間存在靶向作用關系，這對發(fā)掘新的藥物治療靶點具有重要指導作用。通過對比類器官化療藥物敏感性與對應患者臨床用藥情況，可靠地證實了類器官模型在化療藥物敏感性上與臨床治療效果保持高度一致，并在體內(nèi)模型中得到充分驗證。

該研究通過類器官模型系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征；通過整合基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和藥物敏感性等多組學數(shù)據(jù)揭示了不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡及潛在治療靶點；提示染色質(zhì)開放性對于深入認識胰腺癌生物學行為的極大價值，為發(fā)掘胰腺癌新的治療靶點和治療策略奠定了堅實基礎。

分子細胞卓越中心高棟研究員、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科金鋼教授、中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院王勇研究員、分子細胞卓越中心陳洛南研究員為該論文的共同通訊作者。上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科時霄寒主治醫(yī)師、分子細胞卓越中心李允廣博士后、中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院苑秋月博士研究生、分子細胞卓越中心唐詩婕博士研究生、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科郭世偉副教授為該論文的共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29857-6