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前文分享了慢性咳嗽的常見原因及治療。而經過全面檢查仍無法明確病因的慢性咳嗽，則屬于不明原因的慢性咳嗽；對一種或多種疑似原因的治療未成功的慢性咳嗽，則可能為難治性慢性咳嗽。本文分享了難治性或不明原因慢性咳嗽的評估和處理策略。

患者評估

對于難治性或不明原因慢性咳嗽的診斷和評估，德國科學醫學會協會總結了以下流程。

圖1 難治性或不明原因慢性咳嗽的評估流程（ACE抑制劑：血管緊張素轉換酶抑制劑）

對于難治性或不明原因慢性咳嗽患者，還需考慮多種因素的影響以及患者治療的依從性，以下是臨床實踐可能考慮的問題：

? 鑒別診斷中的所有疾病（包括檢查）是否均已得到解決？

? 當前咳嗽是否為多種原因共同作用？

? 患者對當前藥物/治療的依從性？

? 重新評價藥物引起干咳、刺激性咳嗽的可能性

? 患者是否存在心理原因

? 患者是否存在聲帶損傷病史

? 考慮轉診至肺科和/或耳鼻喉科

? 定期隨訪

治療方案

難治性或不明原因慢性咳嗽的治療方案包括藥物治療（主要是標簽外治療）和語言病理治療以及對患者進行抑制咳嗽方法的教育（表1）。

表1 難治性或不明原因慢性咳嗽的治療選擇

藥物治療方面，近期研究分析了加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡、阿米替林、紅霉素、阿奇霉素、曲馬多和各種受體拮抗劑(NMDA、TRPV1、P2X3、NK1)治療慢性咳嗽的有效性。在大多數基礎對照試驗中，樣本量較小。這些研究中，嗎啡、加巴噴丁和普瑞巴林在難治性和不明原因慢性咳嗽方面顯示出臨床相關有效性。

嗎啡對部分患者的難治性和不明原因慢性咳嗽治療有效。在Morice等人進行的一項雙盲交叉試驗中，27名持續咳嗽3個月以上，并且特異性治療失敗的患者被隨機分配接受緩釋嗎啡（5 mg，每日兩次）或安慰劑治療4周。嗎啡改善了每日咳嗽嚴重程度評分，但咳嗽反射未發生改變。嗜睡和便秘是常見的副作用，盡管如此歐洲呼吸學會指南仍推薦使用。

加巴噴丁和普瑞巴林是神經遞質γ-氨基丁酸（GABA)類似物。研究對加巴噴丁療效和安全性進行了廣泛評價。兩項隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，加巴噴丁治療患者（最大劑量達1800 mg/d）在8周內的萊斯特咳嗽問卷（Leicester cough questionnaire,LCQ）評分有臨床顯著性改善，[LCQ評分改善，平均差異：1.8分(0.56；3.04)，p = 0.004，需要治療的人數(number needed to treat, NNT)：3.6]。

普瑞巴林可產生欣快感和放松感，常被濫用。研究顯示75%的受試者報告了不良事件，如視力模糊、認知變化、頭暈或體重增加。同時，其與安慰劑對比，后者效應相對較高。

可待因和諾司卡品可用于治療咳嗽，但尚未在難治性或不明原因咳嗽患者中進行系統評價。鑒于其副作用和對嗎啡分解(CYP2D6)的個體間遺傳變異性，以及難以控制治療反應，不推薦使用可待因。

對于難治性或不明原因咳嗽伴痛苦的患者，可根據具體情況考慮使用加巴噴丁或低劑量嗎啡進行治療。

參考資料：

1.Krüger K, Holzinger F, Trauth J,et al. Chronic Cough. Dtsch Arztebl Int. 2022 Feb 4;119(5):59-65. doi: 10.3238/arztebl.m2021.0396.

2.Visca D, Beghè B, Fabbri LM, et al.Management of chronic refractory cough in adults. Eur J Intern Med. 2020 Nov;81:15-21.