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伏立康唑是一種抗真菌藥物，主要用于治療或預防侵襲性曲霉菌病和念珠菌病。該藥在肝臟中主要由細胞色素P450同工酶(CYP) 2C19代謝，其代謝不良的情況在亞洲人群中的發生率高于白種人群，在亞洲人群中觀察到的肝毒性發生率較高。因此，需要進行治療性藥物監測(TDM)，以優化給藥方案，提高臨床療效。近期，日本化療學會(JSC)聯合日本治療藥物監測學會(JSTDM)共同制定了伏立康唑治療藥物監測指南，主要針對伏立康唑在非亞洲和亞洲成年患者中的治療藥物監測提供指導建議。

Q1: 伏立康唑TDM在臨床應用中推薦的藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）參數是什么？

藥時曲線下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC/MIC）是一個可行的治療指標(III-A)。伏立康唑的AUC值與谷濃度之間存在明顯的相關性，推薦使用谷濃度作為標記，直至開發出可以使用有限樣本數量預測AUC值的用戶友好性驗證軟件(II)。

Q2: 伏立康唑TDM的適應證是什么？

強烈建議在接受伏立康唑治療的亞洲患者中進行TDM以預防不良反應(I)。對于非亞洲人群，一般建議采用TDM處理快速代謝者中的未達治療劑量濃度(II)。

推薦下列成年患者進行TDM：嚴重真菌感染，如侵襲性肺曲霉菌病，以增加治療成功率(II) ；重癥監護病房收治的危重患者；因伏立康唑清除率降低而導致肝硬化或高膽紅素血癥的患者(I) ；應用伏立康唑預防真菌感染的移植受者(II) ；接受長期門診治療或預防者(II)。

下列情況建議進行TDM：缺乏臨床應答(II)；開始伏立康唑治療后存在肝毒性(II)或腦病(III-A)；持續的視覺癥狀和/或幻覺(III-A)；基于初始TDM的劑量改變 (II)；變更給藥途徑(III-A) ；引入或停止使用具有相互作用的藥物(如奧美拉唑)(III-A)。

Q3: 應用伏立康唑何時進行TDM？

建議在應用伏立康唑治療的第3天(治療開始后48小時)開始TDM，特別是在嚴重真菌感染患者的治療中(III-A)。如果患者情況允許，將TDM推遲到第5天對亞洲人群來說是合理的(III-A)。建議肝硬化患者根據最初的谷濃度(如在目標范圍內但接近上限)，在3-5天后進行TDM (III-A)。在接受無負荷劑量的伏立康唑治療(如預防)的患者中，建議在治療5-8天后進行初始TDM (III-A）。對于臨床狀況惡化且有致命性真菌感染的患者，建議在短的時間間隔內重復采樣(如每3天)，直至患者病情穩定(III-A)。

Q4: 伏立康唑的目標谷濃度是什么？

推薦采取谷濃度≥1.0 μg/mL，以提高臨床療效和改善預后(I)。在侵襲性曲霉菌病的治療中，建議谷濃度≥2.0 μg/mL(III-A)。盡管治療光滑念珠菌或克柔念珠菌感染可能需要≥4.0 μg/mL的濃度，但該濃度增加了肝毒性的風險(III-C)。為預防不良反應，一般建議非亞洲人群的谷濃度< 5.5 μg/mL (II)，強烈建議亞洲人群的谷濃度< 4.0 μg/mL (I)。對于肝硬化患者，谷濃度> 3.0 μg/mL是一個合理的濃度，可以考慮在達到穩態前的幾天內進行額外的TDM或早期采血，尤其是亞洲患者(III-A)。目標谷濃度≥0.5 μg/mL可用于預防。但要降低突破性侵襲性念珠菌病的發生，需要更高的界值水平(III-B)。

Q5: 達到伏立康唑目標谷濃度的給藥方案是什么?

建議第一天靜脈給藥的負荷劑量為6 mg/kg q12h(I)。非亞洲人群一般建議靜脈維持劑量為4 mg/kg q12h(II)。考慮到在亞洲患者的高谷濃度和高不良反應率的趨勢，建議維持劑量為3 mg/kg以預防不良反應(III-A)。口服給藥的負荷劑量為400mg q12h (II)。除光滑念珠菌或克柔念珠菌感染外，其余念珠菌屬感染的口服給藥維持劑量為200 mg q12h(II)。侵襲性曲霉菌病的推薦維持劑量為300 mg q12h(III-A)。對于口服劑量的減量，考慮到伏立康唑的生物利用度為80% ~ 90%，建議參照靜脈給藥的相鄰劑量調整口服劑量(III-A)。

參考資料：Takesue Y, Hanai Y, et al; Japanese Antimicrobial Therapeutic Drug Monitoring Guideline Committee. Clinical Practice Guideline for the Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Non-Asian and Asian Adult Patients: Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. Clin Ther. 2022 Nov 21:S0149-2918(22)00353-8. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.10.005.