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耐藥結(jié)核病（DR-TB）是病原體對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐受性的疾病狀態(tài)，是一個(gè)全球健康風(fēng)險(xiǎn)問題，推動(dòng)了結(jié)核病（TB）持續(xù)流行，增加了全球TB的發(fā)病率和死亡率。近期，發(fā)表于INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 的綜述對DR-TB的診斷和治療策略進(jìn)行了介紹。

診斷

盡管培養(yǎng)技術(shù)不斷進(jìn)步，但結(jié)核分枝桿菌（MTB）的生長仍很緩慢，表型藥敏試驗(yàn)需要數(shù)周才能得出結(jié)果，且尚不能廣泛應(yīng)用于新藥。

分子檢測越來越成為診斷和評估TB耐藥突變的首選方法。目前WHO推薦的分子檢測包括Xpert MTB/RIF（檢測利福平）和Xpert MTB/RIF Ultra（檢測利福平）、線性探針（針對一線抗結(jié)核藥物的FL-LPA以及喹諾酮類和二線抗結(jié)核藥物的SL-LPA）等。雖然現(xiàn)有的分子檢測可以為一些耐藥突變提供快速的結(jié)果，但無法覆蓋整個(gè)基因組和引起耐藥性的眾多突變。

全基因組測序（WGS）能夠用于精確MTB中耐藥的特定突變基因。有些已在臨床分離菌株中成功驗(yàn)證，如利福平耐藥由rpoB和rpoC基因突變導(dǎo)致，異煙肼耐藥因katG和inhA基因突變導(dǎo)致等。但由于WGS依賴MTB的培養(yǎng)，因此速度緩慢，同時(shí)由于成本和專業(yè)技術(shù)要求標(biāo)準(zhǔn)化等特點(diǎn)其適用性受限。

下一代測序有望為WGS提供解決方案。已開發(fā)了較新的分子檢測方法，允許靶向擴(kuò)增步驟，隨后對擴(kuò)增子進(jìn)行下一代測序。此外，靶向基因擴(kuò)增和測序提供了存在MTB菌株的基因分型數(shù)據(jù)，以及其他分枝桿菌菌種的鑒定。從耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）突變診斷和鑒定的進(jìn)展來看，采用的分子檢測越來越側(cè)重結(jié)合靶向核酸擴(kuò)增后進(jìn)行下一代測序。這使可鑒定的突變增加并減少了周轉(zhuǎn)時(shí)間和成本。

治療策略

口服抗結(jié)核藥物方案使DR-TB的管理發(fā)生了改變，這些方案更有效且毒性更小，通常耐受性更好，可改善依從性和療效。根據(jù)WHO的最新推薦意見概述了治療DR-TB方案的原則，表1為WHO對MDR-TB藥物分類和建立長期MDR-TB方案的步驟。

表1構(gòu)建長期 MDR-TB 方案的 WHO MDR-TB 藥物分類

DR-TB的治療需要至少4種藥物組成的方案以提高療效，降低復(fù)發(fā)率和防止耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展。

對于MDR-TB/利福平耐藥結(jié)核病（RR-TB）的患者〔i既往未接受二線TB藥物超過1個(gè)月ii藥物敏感性試驗(yàn)（DST）中未出現(xiàn)氟喹諾酮耐藥性iii無廣泛肺結(jié)核疾病（空洞）或嚴(yán)重肺外結(jié)核（脊柱/中樞神經(jīng)系統(tǒng)/粟粒性）〕，推薦的治療方案是含貝達(dá)喹啉短程口服方案：4-6個(gè)月的強(qiáng)化期服用Bdq(6個(gè)月)-Lfx/Mfx-Z-E-高劑量異煙肼（H）-Eto，繼續(xù)期口服5個(gè)月的Lfx/Mfx-Cfz-Z-E。強(qiáng)化期可從4個(gè)月延長至6個(gè)月（待痰涂片和培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰），建議繼續(xù)期維持5個(gè)月。該方案中的所有藥物除Bdq外每日給藥一次，Bdq前2周每日給藥一次，之后22周每周給藥三次。可進(jìn)行較少調(diào)整（即用Pto替換Eto或用Mfx替換Lfx）。但與Mfx相比，Lfx的不良事件更少，QTc延長更少，因此通常是首選藥物。同時(shí)主動(dòng)的抗結(jié)核藥物安全監(jiān)測和管理（aDSM）以及準(zhǔn)確記錄、管理所有不良事件非常重要。

上述情況以外的患者需制定個(gè)體化長期治療方案。WHO推薦的藥物優(yōu)先分組有助于該方案的設(shè)計(jì)(表1)，使用以下關(guān)鍵原則，包括至少三種A組藥物（即Bdq、Lfx/Mfx和Lzd）和至少一種B組藥物（Cs/Trd和/或Cfz）。若因耐藥性或耐受性，A和B組藥物不能滿足方案，則加入C組藥物。個(gè)體化較長方案持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月。

6-9個(gè)月的Bdq、pretonamid和Lzd治療方案（BPaL）可用于先前未暴露于bedaquiline或Lzd（定義為＜2周）的MDR-TB/RR-TB/準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病（pre-XDR-TB）患者。BPaL方案的使用需要aDSM。

此外，最近研究證據(jù)表明，MDR-TB是肺結(jié)核后遺癥（Post-TB Lung Disease）的原因之一，高達(dá)50%的患者在TB治療后發(fā)生阻塞性、限制性或混合性肺功能損傷，6 min步行試驗(yàn)時(shí)運(yùn)動(dòng)耐量降低，生活質(zhì)量下降，需要進(jìn)行肺康復(fù)。

結(jié)語

DR-TB是全球TB防治的威脅和障礙，需要對診斷、藥物和TB醫(yī)療管理給予更多的研究，提高檢出率和獲得治療的機(jī)會，更好地控制這一流行病。

參考資料：

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