芳香化酶抑制是一種有效的內分泌療法，可阻斷絕經后雌激素受體 （ER） 陽性乳腺癌患者的異位雌激素產生，但許多患者會產生耐藥性。

2022年11月22日，中山大學宋爾衛及羅曼莉共同通訊在Nature Communications 發表題為“Long noncoding RNA DIO3OS induces glycolytic-dominant metabolic reprogramming to promote aromatase inhibitor resistance in breast cancer”的研究論文，該研究表明芳香酶抑制劑（AI）耐藥乳腺腫瘤表現出增強的有氧糖酵解特征，長非編碼RNA（lncRNA）DIO3OS上調，這與AI治療乳腺癌患者的預后不良相關。長期雌激素剝奪誘導ER陽性乳腺腫瘤細胞中DIO3OS表達，進一步增強有氧糖酵解，促進體外和體內雌激素非依賴性細胞增殖。

在機制上，DIO3OS與聚嘧啶束結合蛋白1（PTBP1）相互作用，通過保護其3'UTR的完整性來穩定乳酸脫氫酶A（LDHA）的mRNA，隨后上調LDHA表達并激活AI耐藥乳腺癌細胞中的糖酵解代謝。研究結果強調了lncRNA在調節糖酵解代謝關鍵酶以響應內分泌治療中的作用，以及靶向DIO3OS逆轉ER陽性乳腺癌AI耐藥性的潛力。

有氧糖酵解，也稱為Warburg效應，是癌癥能量代謝重塑最顯著的特征。腫瘤細胞更喜歡糖酵解途徑而不是氧化磷酸化，氧化磷酸化主要將葡萄糖轉化為乳酸。此外，糖酵解代謝產物為生物合成提供了必要的材料，賦予腫瘤細胞生長優勢。具體來說，乳酸脫氫酶A（LDHA）負責將丙酮酸轉化為乳酸，乳酸已被證明通過調節血管生成，轉移，治療耐藥性以及慢性炎癥和免疫逃逸來促進腫瘤進展。糖酵解抑制劑與放療或化療聯合使用可使腫瘤細胞對治療誘導的細胞凋亡敏感，表明靶向異常糖代謝可能為逆轉癌癥的治療耐藥性提供新的策略。

約三分之二的乳腺癌表達雌激素受體-α（ERα，以下簡稱ER），需要內分泌治療來抑制雌激素信號傳導依賴性腫瘤生長。芳香化酶抑制劑（AI）可以使芳香化酶失活，芳香化酶是一種將雄激素轉化為雌激素的限制性酶，從而降低雌激素水平并抑制ER陽性乳腺癌細胞增殖。在絕經后患者中，第三代AI藥物（來曲唑、阿那曲唑和依西美坦）已成為ER陽性乳腺腫瘤的一線輔助治療，其治療效果優于曾經是乳腺癌經典內分泌藥物他莫昔芬。

然而，對芳香酶抑制的獲得性耐藥性是輔助內分泌治療失敗的主要原因，因此破譯ER陽性乳腺癌AI耐藥的分子機制至關重要且緊迫。在目前的研究中，大多數發現集中在ER和其他生長因子受體信號傳導的失調上，而代謝重編程是惡性腫瘤的關鍵標志之一，在獲得AI耐藥性時很少討論。

長鏈非編碼RNA（LncRNA）是長度超過200個核苷酸的轉錄本，缺乏蛋白質編碼能力。迄今為止，許多研究已經揭示了lncRNA作為在轉錄，轉錄后和表觀遺傳水平上調節基因表達的關鍵分子，從而影響腫瘤發展的多個步驟。據報道，它可以調節癌細胞中的有氧糖酵解。此前研究已經證明外泌體lncRNA HISLA可以增強有氧糖酵解并誘導乳腺癌細胞的化學耐藥性。

盡管如此，lncRNA在AI耐藥ER陽性乳腺癌糖酵解改變中的作用及其機制需要進一步闡明。在這項工作中，比較了AI治療ER陽性乳腺癌患者臨床樣本中的lncRNA表達譜，并確定DIO3OS是重編程AI耐藥乳腺腫瘤葡萄糖代謝的重要RNA調節因子。

文章模式圖（圖源自Nature Communications ）

靶向癌癥代謝成為改善抗癌治療的重要策略。隨著DIO3OS在經歷AI耐藥的乳腺癌細胞中的表達增加，DIO3OS / PTBP1 / LDHA糖酵解級聯反應的異常激活可能賦予腫瘤細胞代謝適應，使它們能夠從AI引起的雌激素缺乏中存活下來。未來的轉化研究將側重于探索特定DIO3OS敲低的有效方法，以使乳腺癌細胞對AI治療重新敏感。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34702-x