導讀

炎癥性腸病（IBD）是一類病因未明的非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）及克羅恩病（CD）。該類疾病臨床表現復雜，伴有多種并發癥，病程長且易復發，易致診斷延誤、治療困難，嚴重影響患者的生存質量¹。隨著疾病管理策略不斷發展，如何提高IBD診療水平、規范生物制劑治療以改善患者遠期預后是目前消化科臨床醫生及患者的關注熱點。

近期，我們有幸邀請到中山大學附屬第一醫院陳白莉教授進行專訪，圍繞IBD診療領域的診療熱點，從真實世界研究（RWS）探索和實踐的角度進行分享和解讀，以期為廣大消化科醫生分享學術見解，助力提高臨床一線人員相關疾病診治及臨床研究水平。

陳白莉 教授

中山大學附屬第一醫院消化內科主任醫師

廣東省醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組副組長

中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組心理協作組委員

中華醫學會消化內鏡學分會膠囊內鏡協作組委員

中華炎性腸病雜志青年學術組副組長

中國醫藥教育協會炎癥性腸病專業委員會常委

廣東省醫師協會消化科醫師學分會委員

Q1：當前IBD藥物研發中RWS面臨哪些機遇與挑戰？

陳白莉教授：隨機對照研究（RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，并為藥物臨床研究普遍采用²。但RCT目前仍然存在部分局限性，如樣本量小、研究成本較高、研究對象代表性不足、藥品不良反應無法及時監測等。RWS是指研究數據來自真實的醫療環境，反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況的研究。自2018年中國首個RWS指南《中國真實世界研究指南2018版》²發布以及2020年《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》的發行與施行，RWS的價值得到國家重視與認可并逐漸走進人們的視野。

與RCT相比，RWS納入的人群均為臨床真實的患者群體、樣本量大、覆蓋人群廣，更具有代表性。同時，真實臨床環境下研究時間長能夠為藥品的有效性和安全性提供更多的證據，通過分析不同亞組有助于發現對藥物治療獲益的優勢人群，但也存在有數據偏倚、療效指標缺失等問題。

RWS之于藥物試驗是一種新的機遇，但由于RWS在國內仍處于起步階段，還面臨著以下挑戰：首先，經驗不足，對RWS理解不夠透徹；其次，不同的研究中心，數據采集以及所包含的內容不相同，數據無法整合利用；最后，研究數據存在版權問題，缺乏完整性。

目前真實世界研究以前瞻性研究與回顧性研究為主，由于數據庫完整性與準確性的限制，在研究中依舊存在許多挑戰，也期待我們未來科研工具能夠逐步完善，為RWS提供較高質量的數據資料。

Q2：如何看待RWS對于臨床實踐指導的價值？

陳白莉教授：長期臨床緩解和內鏡緩解是CD達標治療的目標³。隨著生物制劑種類增多，真實世界研究相關的療效與安全性證據也不斷積累，為臨床決策提供更多的參考信息。美國VICTORY聯盟回顧性研究證實，相較抗腫瘤壞死因子（TNF）-α藥物而言，維得利珠單抗（VDZ）治療中度CD患者, 臨床緩解和黏膜愈合率更高⁴。

VDZ在我國應用于臨床，為UC和CD的患者帶來了治療新希望。就UC患者而言，尤其是中度UC患者，VDZ誘導治療與維持治療效果顯著，特別是維持治療中黏膜愈合率、存留率以及長期使用的失應答率都非常理想。就目前研究數據來看，VDZ治療中度CD患者的療效尚可，但是是否能應用在重度或復雜性CD患者還存在顧慮。VICTORY聯盟研究數據給予臨床醫生一定的用藥信心和給藥依據。分析國內外研究結果之間存在差異，可能有以下三點原因：1.評估療效的終點是否過早。國外回顧性研究評估療效時間為12個月或者24個月，時間相對較長。而我國多中心3期臨床研究偏短為10周，因此，兩者在患者黏膜愈合率和臨床緩解率與之存在差異，提示應將臨床評估終點時間后移。2.是否需要強化治療。3.是否有人群差異，亞裔療效可能不如白種人。

真實世界研究結果為臨床實踐提供了指導意義，一方面RWS樣本量大，可進行分層分析，研究結果可為臨床實踐中對治療方案做出調整提供依據。有前瞻性研究結果顯示bio-na?ve患者以及處于疾病早期患者使用VDZ進行一線治療更具有優勢。另一方面是用藥安全性，多數國外RWS結果顯示，VDZ總體不良反應較少，為兒童、老年、孕婦、腫瘤患者等特殊人群的用藥優選。

Q3：哪類CD患者是使用VDZ的優勢人群？

陳白莉教授：VDZ作為一種腸道選擇性抗淋巴細胞遷移類（GSALT）生物制劑，可精準靶向作用于腸道，阻止Ｔ淋巴細胞從血管中遷移至腸黏膜，減輕腸道局部炎癥反應⁵。

EVOLVE研究結果顯示⁶，真實世界中VDZ較TNF-α抑制劑一線治療bio-na?ve IBD患者的兩年臨床緩解率以及黏膜愈合率較高，同時具有更好的安全性。可見，未經過生物制劑治療的CD患者使用VDZ一線治療可明顯獲益。此外，VDZ失應答率低，可作為長期維持治療。

由于VDZ腸道選擇性高、安全系數好，對于腫瘤與結核感染的患者影響較小。因此，腫瘤、結核、有感染風險的患者也可作為使用VDZ治療的優勢人群。此外，VDZ治療結腸病變的CD患者更有優勢。VDZ對于治療以消化道出血為主要癥狀的CD患者是否存在優勢，仍然需要更多的研究進行討論。而老年CD患者存在共病現象，容易發生感染和形成血栓，既往研究證明VDZ安全性優于TNF-α抑制劑，希望未來能通過更多RWS探索與解答老年CD患者使用VDZ治療是否獲益。

Q4：未來應如何開展RWS以更好指導臨床實踐？

陳白莉教授：RWS樣本量大、研究基于患者意愿或臨床的實際選擇進行分組，通常不對臨床診療進行干預。但由于我國RWS起步較晚，對于RWS的研究設計的能力培養亟須加強，研究人員嚴謹性也需加強。其次由于數據庫不夠統一，存在漏報、錯報等問題，同時還存在部分呈報人員無法規范化記錄的情況，如需取得一個具有代表性的真實世界研究，應完善科研工具，做好科學的設計方案，通過合理的統計分析，以謀求高質量研究數據。此外，經濟問題也不容忽視。這些都是未來開展RWS研究的一些注意要點。未來希望廣大同道積極開展相關研究，總結相關經驗，并能進行分享，以推動我國RWS不斷走向規范化。

 小結

本篇內容由陳白莉教授對IBD領域RWS的開展以及臨床相關問題進行了解讀。RWS為IBD臨床實踐提供了直觀、確切的循證依據。生物制劑作為IBD的重要治療手段，在臨床試驗與臨床實踐中均表現出良好的安全性與顯著的療效。綜合患者疾病特點，盡早開啟生物制劑治療，能幫助IBD患者實現最大化獲益，也期待更多的真實世界數據為臨床應用提供有價值的參考。

參考文獻

1. 梁潔, 周禾, 楊紅, 等.  炎癥性腸病多學科團隊診療模式的共識意見 [J] . 中華炎性腸病雜志, 2021, 05(4) : E002-E002.

2.《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》

3. Yoon H,  et al.Inflamm Bowel Dis. 2021;27(8):1277-1284.

4.Bohm M, Xu R, Zhang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(4):669-681.

5. D Soler, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):864-75.

6.Bressler B, et al. J Crohns Colitis. 2021 Mar 31:jjab058.

審批編號：VV-MEDMAT-79425

審批日期：2023年1月

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