我國(guó)是全球慢性腎臟病（CKD）患者最多的國(guó)家¹，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)CKD患病率為10.8%，約有1.2億CKD患者，已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題²。CKD患者常合并多種并發(fā)癥，其中高磷血癥是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)病率隨CKD病情進(jìn)展不斷升高，在CKD 5期非透析患者中高達(dá)27.1%³。多項(xiàng)研究證實(shí)，高磷血癥與CKD進(jìn)展、心血管（CV）事件發(fā)生及全因死亡相關(guān)，極大增加患者疾病負(fù)擔(dān)^4-6。

在此背景下，我國(guó)于2019年發(fā)布首部《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》，以指導(dǎo)我國(guó)CKD患者血磷水平的規(guī)范化管理⁷。時(shí)隔3年，如今我國(guó)CKD患者的血磷管理現(xiàn)狀如何？未來(lái)如何進(jìn)一步改進(jìn)管理流程并提高管理水平？為此，我們特邀四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科主任李貴森教授就以上問(wèn)題進(jìn)行深入探討和分析，以饗讀者。

1.基于循證證據(jù)，明確中國(guó)CKD-MBD管理現(xiàn)狀

目前我國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常（CKD-MBD）的管理現(xiàn)狀尚不明確，基于2017年KDIGO國(guó)際指南⁸與2019年中國(guó)CKD-MBD管理指南更新指導(dǎo)，現(xiàn)將一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查與一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)四川地區(qū)的真實(shí)世界研究相結(jié)合，對(duì)比中國(guó)東部發(fā)達(dá)地區(qū)與西部地區(qū)研究數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)比四川地區(qū)真實(shí)世界研究與DOPPS5研究結(jié)果，以明確中國(guó)CKD-MBD的管理現(xiàn)狀⁹。

1.1 研究設(shè)計(jì)

一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查在全國(guó)21個(gè)省市272家透析中心進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，了解各中心接受血液透析（HD）≥3個(gè)月的CKD患者，收集各透析中心的患者人數(shù)、平均透析齡、血清Ca、P和全段甲狀旁腺激素（iPTH）的估計(jì)達(dá)標(biāo)率，以及為管理血清iPTH和血清P水平服用藥物的估計(jì)患者比例。同時(shí)對(duì)比中國(guó)西部四川地區(qū)和東部發(fā)達(dá)地區(qū)的血清Ca、P、iPTH估計(jì)達(dá)標(biāo)率。

此外，在四川地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入2020年7月1日至2021年6月30日在四川省腎臟疾病醫(yī)療質(zhì)量信息管理系統(tǒng)登記、至少接受一次血清Ca、P、iPTH檢測(cè)、年齡>18歲的維持性血液透析（MHD）患者。收集患者ID、性別、年齡、血鈣、血磷、iPTH、血紅蛋白、白蛋白水平。評(píng)估每例患者在研究期間收集的最后一次透析前數(shù)據(jù)。校正Ca計(jì)算為血清Ca（mmol/L）+0.02×（40-血清白蛋白）。采用分光光度法測(cè)定血清P、Ca含量。采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定iPTH含量。

以上研究均采用2017年KDIGO更新指南和2019年中國(guó)CKD-MBD指南中的推薦指標(biāo)為治療目標(biāo)（表1）。P<0.87 mmol/L和P>1.45 mmol/L分別定義為低磷血癥和高磷血癥。

表1 2017年KDIGO指南和2019年中國(guó)CKD-MBD指南中的推薦指標(biāo)

1.2 研究結(jié)果

全國(guó)性調(diào)查共納入來(lái)自全國(guó)21個(gè)省份，272個(gè)透析中心的51,039例MHD患者。血清Ca （2.1-2.5 mmol/L）、P（1.13-1.78 mmol/L）、iPTH（150-600 pg/mL）的估計(jì)達(dá)標(biāo)率分別為57.1%、41.1%和52.0%。相比中國(guó)東部發(fā)達(dá)地區(qū)，四川地區(qū)的血清iPTH估計(jì)達(dá)標(biāo)率顯著更低，血清Ca估計(jì)達(dá)標(biāo)率也較低，血清P差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 全國(guó)性調(diào)查中國(guó)西部四川地區(qū)與中國(guó)東部發(fā)達(dá)地區(qū)各指標(biāo)達(dá)標(biāo)率對(duì)比

在CKD-MBD管理的藥物服用方面，中國(guó)30.5%（83/272）的中心口服骨化三醇使用率>60%，40.8%（111/272）的中心口服阿法骨化醇使用率<10%，82.7%（225/272）、88.6%（241/272）和55.9%（152/272）的中心報(bào)告靜脈注射骨化三醇、帕立骨化醇或擬鈣劑使用率低于10%。61.4%（167/272）的中心含鈣磷結(jié)合劑使用率低于50%，150個(gè)（55.1%）中心非含鈣磷結(jié)合劑使用率<30%。盡管含鋁磷結(jié)合劑使用率<10%，但仍有90.4%（246/272）的中心使用。

來(lái)自四川地區(qū)的真實(shí)世界研究共納入7053名HD患者，4,195名（59.5%）患者為男性，5,099名（72.3%）患者在三級(jí)醫(yī)院接受治療。所有患者的中位年齡為55（47,67）歲。校正后血清Ca、P、iPTH中位水平分別為2.21（2.05，2.37）mmol/L、1.78（1.40，2.18）mmol/L和314.3（164.0，560.0）pg/mL。根據(jù)2019年中國(guó)CKD-MBD指南，校正后血清Ca、P、iPTH達(dá)標(biāo)率分別為57.6%、24.3%和55.0%。相比歐洲與北美地區(qū)DOPPS5結(jié)果，四川地區(qū)校正后血清Ca和血清P達(dá)標(biāo)率較低，血清iPTH達(dá)標(biāo)率相比歐洲地區(qū)無(wú)顯著差異，但低于北美地區(qū)（表3）。相比中國(guó)DOPPS5結(jié)果，四川地區(qū)校正后血清Ca達(dá)標(biāo)率較低，血清P與血清iPTH達(dá)標(biāo)率無(wú)組間差異（表4）。

表3 四川地區(qū)真實(shí)世界研究與歐洲和北美地區(qū)DOPPS5研究結(jié)果對(duì)比

表4 四川地區(qū)真實(shí)世界研究與中國(guó)DOPPS5研究結(jié)果對(duì)比

此外，相比三級(jí)醫(yī)院，二級(jí)和其他醫(yī)院校正后血清P與血清Ca達(dá)標(biāo)率較低，高磷血癥發(fā)生率較高（表5）。男性和女性患者校正后血清Ca、P達(dá)標(biāo)率（P>0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性血清iPTH達(dá)標(biāo)率高于女性患者。年齡>60歲患者校正后血清P（29.0% vs. 22.4% vs. 19.9%，P<0.001）和血清iPTH（57.6% vs. 53.5% vs. 53.3%，P<0.001）高于其他組患者，血清Ca水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表5 三級(jí)醫(yī)院與二級(jí)和其他醫(yī)院的各指標(biāo)達(dá)標(biāo)率及高磷血癥發(fā)生率對(duì)比

該研究表明，中國(guó)MBD各參數(shù)指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率，尤其是血清P達(dá)標(biāo)率較低。未來(lái)需加強(qiáng)二級(jí)和其他醫(yī)院及年輕透析患者的血磷水平管理。

2.中國(guó)血磷管理水平落后，與美國(guó)及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距巨大

基于上述研究，我國(guó)對(duì)于CKD患者血磷水平的管理情況不容樂(lè)觀，那么，美國(guó)與日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的血磷管理現(xiàn)狀如何？中國(guó)相比這些發(fā)達(dá)國(guó)家是否存在差距呢？

2.1血磷管理具有地區(qū)差異，美國(guó)CKD患者血清P水平明顯高于日本

最新研究表明，美國(guó)CKD患者的心血管疾病（CVD）發(fā)生率高于日本，考慮到高磷血癥可能增加CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)，或可解釋這種差異。為了闡述美國(guó)與日本CKD患者中血清P水平的差異¹⁰，最新發(fā)表在美國(guó)腎臟病學(xué)雜志（AM J NEPHROL）的一項(xiàng)對(duì)比研究比較了美國(guó)與日本CKD患者的血清P及相關(guān)指標(biāo)。研究通過(guò)使用來(lái)自美國(guó)和日本全國(guó)性、多中心、CKD隊(duì)列研究的基線數(shù)據(jù)，在慢性腎功能不全-美國(guó)隊(duì)列研究（CRIC，N=3,870）和慢性腎臟病-日本隊(duì)列研究（CKD-JAC，N=2,632）中，統(tǒng)一測(cè)量方法，對(duì)比橫斷面模型中磷酸鹽代謝或血清P、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF23）、以及甲狀旁腺素（PTH）等臨床指標(biāo)。為促進(jìn)估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）與關(guān)注參數(shù)間的非線性關(guān)系，研究使用限制性立方樣條（RCS）建模分析eGFR，其中包含5個(gè)內(nèi)部節(jié)點(diǎn)（在CRIC和CKD-JAC合并人群的5、25、50、75和95個(gè)百分位），并進(jìn)行多變量線性回歸分析。結(jié)果顯示，在所有eGFR水平上，CRIC的血清P水平均明顯高于CKD-JAC，并且隨著eGFR的下降，隊(duì)列間的差異明顯增加。該研究表明，在CKD的所有階段，CRIC的血清P水平均明顯高于CKD-JAC，這可能證實(shí)了CKD患者的血清P水平與CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在國(guó)際差異，即美國(guó)CKD患者血清P水平明顯高于日本。

2.2 中國(guó)血清P水平居首位，或主要與磷結(jié)合劑使用不足相關(guān)

此外，一項(xiàng)對(duì)于歐洲、亞洲、中東和北美國(guó)家繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和管理模式進(jìn)行的分析顯示，血清P水平>7.0 mg/dL的發(fā)生率在法國(guó)、英國(guó)、和西班牙最低，在中國(guó)最高（圖1），這可能反映了中國(guó)有效磷酸鹽結(jié)合劑的使用率較低。該分析結(jié)果與一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)透析患者的橫斷面研究結(jié)果一致，中國(guó)人群中未受控制的高磷血癥十分常見(jiàn)，這有可能與高磷飲食、大多數(shù)透析中心缺乏營(yíng)養(yǎng)學(xué)家支持，以及磷酸鹽結(jié)合劑使用不足相關(guān)¹¹。

圖1 血清P水平>7.0 mg/dL的發(fā)生率對(duì)比

以上研究表明，美國(guó)CKD患者的血清P水平明顯高于日本，而中國(guó)CKD患者的血清P水平又遠(yuǎn)高于歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家，證實(shí)中國(guó)血磷管理水平與美國(guó)及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家存在一定差距，未來(lái)還需不斷提高。

3.中國(guó)血磷管理現(xiàn)狀與指南推薦指標(biāo)相距甚遠(yuǎn)，亟需規(guī)范化診療以改善患者預(yù)后

3.1中國(guó)CKD-MBD指南就血磷管理指標(biāo)做出推薦

2019年中國(guó)CKD-MBD指南特別指出規(guī)范化診斷和管理血磷的重要性，考慮到大量證據(jù)提示高磷血癥的危害較大，指南基于循證證據(jù)，結(jié)合國(guó)際指南更新情況，并充分考慮我國(guó)的現(xiàn)狀及可行性后，將血磷的控制目標(biāo)值定為“接近正常”（0.87-1.45mmol/L）⁷。

3.2 中國(guó)血磷管理現(xiàn)狀相比指南推薦指標(biāo)不容樂(lè)觀

然而目前我國(guó)CKD患者血磷管理現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，與指南推薦的血磷管理指標(biāo)存在巨大差距。研究顯示，我國(guó)血液透析/腹膜透析患者的血磷檢測(cè)率分別為48.67%和65.19%¹²，透析患者的血磷達(dá)標(biāo)率為41.5%（目標(biāo)范圍：3.5-5.5mg/dl），遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家達(dá)標(biāo)水平（54.2%）¹³。此外，在用藥方面，我國(guó)CKD患者磷結(jié)合劑的使用現(xiàn)狀也不樂(lè)觀，研究顯示¹⁴，血磷水平為0.96-1.62mmol/L的患者，未使用磷結(jié)合劑的患者比例達(dá)79.7%，在診斷為高磷血癥的CKD患者中，高達(dá)71.6%的患者未使用磷結(jié)合劑治療。

3.3 嚴(yán)格遵循指南，規(guī)范血磷診療

鑒于血磷在CKD進(jìn)展中的重要作用以及我國(guó)CKD患者血磷管理的嚴(yán)峻形勢(shì)，亟需嚴(yán)格遵循指南，早期加強(qiáng)CKD患者的血磷管理，并進(jìn)行規(guī)范化診療，以改善患者生存預(yù)后及生活質(zhì)量。

2019年中國(guó)CKD-MBD指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于血磷管理應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注綜合管理，即需要綜合運(yùn)用飲食、透析、藥物和SHPT管理手段，使患者獲得更好的療效及預(yù)后。此外，在降磷藥物選擇方面，不同于2013年的診治指導(dǎo)，中國(guó)指南不再將含鈣磷結(jié)合劑作為優(yōu)先選擇，考慮到血管及軟組織鈣化的預(yù)防，特別提出要限制含鈣磷結(jié)合劑的使用，但在具體的藥物選擇上，考慮到患者的具體情況和預(yù)期壽命，又特別提出了個(gè)體化方案的建議⁷。

目前臨床常用降磷藥物為磷結(jié)合劑，主要包括3種類(lèi)型：含鋁磷結(jié)合劑、含鈣磷結(jié)合劑、不含鈣的磷結(jié)合劑（如碳酸司維拉姆等）。其中，含鈣磷結(jié)合劑較為常用，但可導(dǎo)致高鈣血癥和血管鈣化，2019年中國(guó)CKD-MBD指南特別提出對(duì)其進(jìn)行限制；含鋁磷結(jié)合劑長(zhǎng)期使用存在鋁中毒（如骨軟化、腦病等）風(fēng)險(xiǎn)；非鈣磷結(jié)合劑如碳酸司維拉姆的降磷療效顯著，還可通過(guò)延緩鈣化等方式間接降低CV風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、劑量滴定研究¹⁵，納入46例確診高磷血癥的非透析CKD患者，使用碳酸司維拉姆治療8周。結(jié)果顯示，相比基線，患者平均血磷水平從2.0 mmol/L降至1.55 mmol/L（P＜0.001），降幅達(dá)0.45mmol/L，證實(shí)碳酸司維拉姆在CKD患者中降磷效果顯著。此外，有研究顯示16，碳酸司維拉姆治療52周，不會(huì)引起冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，而含鈣磷結(jié)合劑則顯著增加患者冠狀動(dòng)脈鈣化（P=0.002）和主動(dòng)脈鈣化（P＜0.0001）風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)碳酸司維拉姆可明顯降低患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)。整體而言，碳酸司維拉姆的臨床療效顯著且安全性良好，是CKD患者血磷管理的優(yōu)選治療方案。

總結(jié)

CKD患者常合并高磷血癥，而高磷血癥與CKD進(jìn)展、CV事件發(fā)生及全因死亡相關(guān)，其危害不容忽視。我國(guó)血磷管理現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，與美國(guó)及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家產(chǎn)生巨大差距，2019年中國(guó)CKD-MBD指南應(yīng)運(yùn)而生，指導(dǎo)規(guī)范化診斷和管理CKD患者血磷水平，改善患者生存預(yù)后。指南特別提出要限制含鈣磷結(jié)合劑的使用，而新型非含鈣磷結(jié)合劑（如碳酸司維拉姆）能夠有效控制血磷水平，且不升高血鈣，安全性良好，是CKD患者血磷管理的優(yōu)選治療方案。

李貴森

· 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

· 電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科主任

· 中華腎臟病學(xué)會(huì)常委 

· 四川省腎臟病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

· 中國(guó)腎臟康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員 

· 四川腎臟康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員 

· 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血液凈化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委 

· 全國(guó)衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者，天府名醫(yī)，省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人 

· 主持主研各級(jí)基金30余項(xiàng)，其中四川省青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)1項(xiàng)，國(guó)家級(jí)基金7項(xiàng)；近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外核心期刊上發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄60余篇。獲得多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)。

參考文獻(xiàn)：

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病合并結(jié)核病的治療專(zhuān)家共識(shí)（2022版） [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2022, 45(10) : 996-1008. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220327-00241.

2.Zhang L, Wang F, Wang L, el at. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.

3.Zhou C, Wang F, Wang JW, el at. Mineral and Bone Disorder and Its Association with Cardiovascular Parameters in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease[J]. Chin Med J (Engl). 2016 Oct 5;129(19):2275-80.

4.Bozic M, Diaz-Tocados JM, Bermudez-Lopez M, el at. Independent effects of secondary hyperparathyroidism and hyperphosphataemia on chronic kidney disease progression and cardiovascular events: an analysis from the NEFRONA cohort[J]. Nephrol Dial Transplant. 2022 Mar 25;37(4):663-672.

5.Torres PU, Troya MI, Dauverge M, el at. Independent effects of parathyroid hormone and phosphate levels on hard outcomes in non-dialysis patients: food for thought[J]. Nephrol Dial Transplant. 2022 Mar 25;37(4):613-616.

6.Merhi B, Shireman T, Carpenter MA, el at. Serum Phosphorus and Risk of Cardiovascular Disease, All-Cause Mortality, or Graft Failure in Kidney Transplant Recipients: An Ancillary Study of the FAVORIT Trial Cohort[J]. Am J Kidney Dis. 2017 Sep;70(3):377-385.

7.國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心. 中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南.人民衛(wèi)生出版社 2019:1-198.

8.KDIGO. Clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney. Int. Suppl. 7, 1–59.

9.Zhan Y, He X, Hong D,et al . The current status of chronic kidney disease-mineral and bone disorder management in China[J]. Sci Rep. 2022 Oct 6;12(1):16694.

10.Fujii N, Hamano T, Hsu JY, et al . A Comparative Study of Serum Phosphate and Related Parameters in Chronic Kidney Disease between the USA and Japan[J].Am J Nephrol. 2022 ; 53(2-3): 226–239

11.Cozzolino M, Shilov E, Li Z, el at. Pattern of Laboratory Parameters and Management of Secondary Hyperparathyroidism in Countries of Europe, Asia, the Middle East, and North America[J]. Adv Ther. 2020 Jun;37(6):2748-2762.

12.Zhang L, et al. Kidney Int Suppl (2011). 2020 Dec;10(2):e97-e185.

13.Zhao X, Niu Q, Gan L, et al. Baseline data reportof the China Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)[J]. Sci Rep.2021;11(1):873.

14.Zhou C, Wang F, Wang JW, et al. Mineral and BoneDisorder and Its Association with Cardiovascular Parameters in Chinese Patientswith Chronic Kidney Disease[J]. Chin Med J (Engl). 2016;129(19):2275-80.

15.Ketteler M, Rix M, Fan S, et al. Efficacy andtolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who havechronic kidney disease and are not on dialysis[J]. Clin J Am Soc Nephrol.2008;3(4):1125-30.

16.Chertow GM, Raggi P, McCarthy JT, et al. Theeffects of sevelamer and calcium acetate on proxies of atherosclerotic andarteriosclerotic vascular disease in hemodialysis patients[J]. Am J Nephrol.2003;23(5):307-314.

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