糖尿病腎病（DKD）在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，已成為終末期腎臟病（ESRD）的第二位病因，僅次于各種腎小球腎炎。值得注意的是，由于DKD患者存在各種復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展至ESRD時期，則可能比其他腎臟疾病更為棘手。然而，最近一系列研究發(fā)現(xiàn)，DKD以及糖尿病合并慢性腎臟病（CKD）不僅僅是因為代謝異常所致，還與炎癥密切相關(guān)。

2022年12月2日，Kidney International 發(fā)布了一項綜述。該綜述在結(jié)合現(xiàn)有臨床證據(jù)后發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致DKD的病因不僅與高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）等代謝異常相關(guān)，也與炎癥密切相關(guān)。專家們認(rèn)為，抗炎藥物將在未來DKD的管理中扮演重要角色，甚至預(yù)測在2030年，DKD的治療重點將是抗炎治療。本文回顧了DKD的病因與機(jī)制、現(xiàn)行治療方案以及潛在DKD抗炎藥物。

一、DKD的病因與機(jī)制

許多臨床和臨床前研究證據(jù)都表明，炎癥在DKD的發(fā)生和發(fā)展中起到一定作用。代謝異常（如高血糖、AGE等）、次級介質(zhì)的損傷（如血管緊張素II和醛固酮）以及腎細(xì)胞損傷或功能障礙會產(chǎn)生各種病理后果（如蛋白尿、Klotho生成減少、脂質(zhì)蓄積），上述異常會激活免疫細(xì)胞，從而導(dǎo)致腎臟炎癥。此外，這些異常還會使免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞等富集于腎臟，并參與了糖尿病腎損傷的發(fā)病機(jī)制（圖1）。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，長期的代謝異常會導(dǎo)致表觀遺傳機(jī)制異常，例如激活NF-κB、toll樣受體（TLRs）和造成氧化應(yīng)激（NrF2）。在既往臨床研究中，發(fā)現(xiàn)DKD患者以及糖尿病患者的相關(guān)促炎因子被激活，如腫瘤TNF-α。部分DKD患者的腎活檢也發(fā)現(xiàn)NF-κB的激活與CCL-2的上調(diào)（圖1）。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，靶向抑制NF-κB或CCL-2，則將減少糖尿病小鼠腎臟巨噬細(xì)胞的募集和活化，從而減少腎臟損傷。總的來說，促炎介質(zhì)和炎癥介質(zhì)的釋放，將導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管纖維化，以及整個腎臟處于慢性炎癥狀態(tài)（圖1）。

圖1 糖尿病腎損傷的機(jī)制

備注：RAS為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

二、現(xiàn)行治療方案

目前，DKD的治療手段包括RAS阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2受體抑制劑（SGLT-2i）。此外，一些胰高血糖素肽樣受體激動劑（GLP-1RA）可減少蛋白尿。值得注意的是，減肥，特別是代謝手術(shù)和減輕體重的藥物，可以一定程度的降低炎癥介質(zhì)的水平。然而，上述藥物的靶點或非針對炎癥介質(zhì)本身。迄今為止，并未有相關(guān)藥物或治療手段可直接降低炎癥介質(zhì)水平，進(jìn)而改善DKD患者腎功能。

三、潛在DKD抗炎藥物

目前，共有18種潛在DKD抗炎藥物正處于臨床研究階段，但由于療效或決策不佳，部分藥物已停止研發(fā)。本文僅討論6種藥物/治療方案，其中包括了細(xì)胞療法。

1.Nrf2活化劑

核轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2是誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，也可通過兩種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用的物質(zhì)。它可抑制NF-κB和LRR和PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎性小體。在一項2期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2活化劑，甲基巴多索隆可以提高DKD患者的估算腎小球濾過率（eGFR），但容量超負(fù)荷、血壓升高、蛋白尿、食欲減退、體重減輕和低鎂血癥的發(fā)生風(fēng)險升高。BEACON研究則因安全性問題而終止，終止的主要原因為容量超負(fù)荷。因此，有關(guān)甲基巴多索隆的研究方向轉(zhuǎn)向心血管疾病發(fā)生風(fēng)險較低的患者，如多囊腎病、Alport綜合征以及無心血管危險因素的DKD患者（CKD G3~G4期）。

既往研究發(fā)現(xiàn)，日本DKD患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險低于西方國家，這或許是甲基巴多索隆在日本DKD患者中表現(xiàn)較好的原因。在TSUBAKI研究中，甲基巴多索隆增加了日本DKD患者的eGFR水平，但無患者死亡或發(fā)生心力衰竭。綜上，甲基巴多索隆雖然可以提高eGFR，但對患者的心血管系統(tǒng)有較大負(fù)擔(dān)，或不能適用于所有DKD或CKD伴糖尿病患者。

2.內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1（ET-1），是一種有效的血管收縮肽，可以與ETA和ETB，兩種不同的受體結(jié)合。ETA具有促進(jìn)血管收縮、炎癥、纖維化和細(xì)胞增殖的作用，而ETB是其生理拮抗受體。ET-1可以激活免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，激活NF-κB通路，上調(diào)黏附因子和細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。在臨床前研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素受體拮抗劑可以降低小鼠的腎損傷和巨噬細(xì)胞浸潤，并降低炎癥生物標(biāo)志物。

3期臨床研究，SONAR研究發(fā)現(xiàn)，阿曲生坦減少了2型糖尿病患者的蛋白尿，但增加了心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險。在仔細(xì)篩選，排除心血管高危風(fēng)險患者后，阿曲生坦依然會增加患者外周水腫的發(fā)生風(fēng)險。除了單用阿曲生坦外，與SGLT-2i合用可能會疊加腎臟的保護(hù)作用，并且減少心血管疾病負(fù)擔(dān)。2期ZENITH-CKD研究旨在評估zibotentan + 達(dá)格列凈對CKD（伴或不伴糖尿病）患者的療效，目前還未有確切的研究結(jié)果。

3.可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑

CKD和DKD的氧化應(yīng)激與一氧化氮（NO）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）的生成和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）信號通路降低相關(guān)。sGC激活劑可增加sGC對NO的敏感性，增加cGMP的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)DKD患者體內(nèi)的NO-sGC-cGMP信號，以達(dá)到減輕腎臟炎癥和纖維化的目的。雖然，在臨床前研究中，sGC激活劑療效較好，但在臨床研究中，sGC激活劑并不能降低CKD伴2型糖尿病患者的蛋白尿。

4.靶向細(xì)胞因子

大量既往研究表明，炎癥細(xì)胞因子與DKD密切相關(guān)，因此抑制炎癥因子的產(chǎn)生與釋放可能保護(hù)患者腎臟功能。目前，并未有針對CKD或DKD患者，抑制炎癥細(xì)胞因子的臨床研究。但在自身免疫性疾病中，CCX140-B可以減少蛋白尿，同時，Baricitinib也可以減少蛋白尿和炎癥生物標(biāo)志物（CXCL10、CCL2、TNF-R1/2）的水平。

5.細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1

細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）和NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）在炎癥和腎臟疾病中有強(qiáng)有力的證據(jù)。Selonertib是一種ASK1抑制劑，已進(jìn)入DKD2期臨床開發(fā)階段。在1期臨床研究中，ASK1并未改善患者的eGFR，但在2期臨床研究中，Selonertib組和安慰劑組的eGFR斜率分別為-2.29（0.58）和-3.49（0.58）ml/min/1.73㎡（P = 0.14）。目前，并未有3期臨床研究的相關(guān)信息。

6.細(xì)胞療法

間充質(zhì)干細(xì)胞可在多種情況下調(diào)節(jié)炎癥，包括DKD。目前，只有一些早期臨床研究表明，注射同種異體的間充質(zhì)干細(xì)胞在2型糖尿病以及DKD患者中是安全的，但療效還需要更多研究。

總的來說，抗炎應(yīng)在DKD治療中占有一席之地。或許，在2030年，抗炎治療將成為DKD以及CKD伴2型糖尿病的重要療法。現(xiàn)在，除了研究抗炎藥物外，還應(yīng)該提高檢測手段，明確何種細(xì)胞介質(zhì)在DKD炎癥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，進(jìn)而采用個體化的抗炎治療方法。

參考文獻(xiàn)：

1. 王宓,左力.糖尿病腎病診治專家共識解讀[J].臨床內(nèi)科雜志,2020,37(09):675-678

2. Rayego-Mateos S, Rodrigues-Diez R, Fernandez-Fernandez B, et al. Targeting inflammation to treat diabetic kidney disease: the road to 2030. Kidney Int. 2022 Dec 2:S0085-2538(22)01017-1.