女性乳腺癌是全球發病率第一的癌癥，2020年有230萬名女性患上乳腺癌，其中有68.5萬人死亡。我國女性乳腺癌的發病人數和死亡人數均居全球首位。

乳腺癌根據病理類型的不同，相對應的治療方案也不同。其中，ER+/HER2-乳腺癌是乳腺癌的常見類型。

內分泌治療是ER+/HER2-乳腺癌患者的首選療法，目前唯一的CERAN/SERD藥物氟維司群有給藥方式不便(肌注)、藥物暴露不足(不能達到最大有效暴露量)以及對ESR1突變療效不佳的缺點，存在依從性不佳的現象，亟需新一代藥物。

近日，美國FDA授予新型抗癌藥OP-1250快速通道指定，用于治療ER陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌(mBC)患者。這些患者此前接受一種或多種內分泌療法(至少一種療法結合了CDK4/6抑制劑 )后疾病進展。

OP-1250是一款兼具完全雌激素受體拮抗劑(CERAN)和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)活性的口服小分子藥物，能有效且完全地抑制ER(AF1和AF2轉錄激活域)的活性，阻斷ER驅動的轉錄活性，抑制ER驅動的乳腺癌細胞生長，并誘導ER降解。

為繼續評估OP-1250在激素受體(HR)陽性、HER2陰性的MBC中的潛力，該藥物的兩項臨床試驗正在進行。

① OP-1250作為單一藥物正在1/2期臨床試驗(NCT04505826)中進行研究;

② 在1b期試驗(NCT35266105)中與Ibrance聯合治療復發性、局部晚期或轉移性ER陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。

1/2期試驗指在研究OP-1250的最大耐受劑量，1b期試驗旨以確定劑量限制性毒性的發生率、不良事件和嚴重不良事件的特征和發生率，以及OP-1250和Ibrance的血漿水平。

公布的臨床試驗數據顯示

在24名療效可評估的患者中，觀察到3名患者出現部分緩解和高達100%的靶病灶體積縮小。

在所有劑量中，客觀緩解率(ORR)為8%，臨床受益率(CBR)為29%。

在推薦的II期劑量范圍內，ORR為17%，CBR為46%。

數據截止日期，32%的患者仍在接受治療，療效數據仍在不斷完善。

開放標簽、多中心 1/2 期研究共招募了 68 名被診斷患有復發性、局部晚期或轉移性 ER 陽性 HER2 陰性乳腺癌的患者。研究人員分配患者每天一次接受 60 mg 或 120 mg 口服 OP-1250。

共有 69% 的患者接受了 2 種或更多的先前治療，32% 接受了先前的化療，96% 先前接受過 CDK4/6 抑制劑治療，65% 先前接受過氟維司群 (Faslodex) 治療。在 46 名患者中評估了循環腫瘤 DNA，其中 59% 在基線時具有激活的 ESR1 突變。

該研究的主要終點是確定 OP-1250 單藥治療的最大耐受劑量和推薦的 2 期劑量 (RP2D)。

如果患者的 ECOG 體能狀態為 0 或 1，則他們有資格參加該研究。其他納入標準包括在首次給藥前 2 周以上未接受過內分泌治療，以及之前接受過氟維司群、化療、抗體治療、或在首劑 OP-1250 之前 4 周或更短的時間內進行研究性治療，以及足夠的肝腎功能。

基于高口服生物利用度和劑量比例暴露，OP-1250在研究中表現出良好的藥代動力學。此外，OP-1250 的整體藥代動力學、耐受性和療效支持選擇每天 120 mg 的 RP2D，超過了臨床前模型的目標療效閾值。

無論劑量水平如何，在用 OP-1250 治療的患者中均未觀察到劑量限制性毒性。 15% 或更多患者發生的最常見的治療相關不良反應 (TRAE) 包括惡心 (42%)、疲勞 (25%) 和嘔吐 (15%)。一名患者出現 3 級中性粒細胞減少癥并伴隨疾病進展。此外，在 120 mg 隊列中，3 名患者出現 4 級中性粒細胞減少癥，盡管這些事件并不常見，而且是可控和可逆的。在這些患者中，1 名患者在重新開始 60 mg 治療前中斷 1 周劑量后確認有反應，沒有進一步發生中性粒細胞減少癥。此外，另外 2 名患者在中性粒細胞恢復后停止治療。

在西班牙巴塞羅那舉行的第 34 屆 EORTC-NCI-AACR 分子靶點和癌癥治療研討會上公布。在 2 個劑量組中，該研究報告了 57 名具有可測量病灶和至少 1 次治療中腫瘤評估的可評估患者中每個 RECIST 標準的 6 次部分緩解 (PR)。在這些回復中，有 4 個已得到確認，2 個需要通過后續掃描進行確認。共有 41% 的患者經歷了靶病變減少，并證明了兩種劑量的野生型和突變型 ER 均具有抗腫瘤活性。

“我們今天從單藥劑量擴展研究中提出的結果進一步驗證了我們對 OP-1250 有可能成為 [ER 陽性] 乳腺癌首選內分泌治療的信念。 OP-1250 具有令人信服的 CERAN/SERD 特征，因為它具有良好的耐受性，可實現高藥物暴露，并在野生型和 ESR1 突變腫瘤中顯示出令人鼓舞的療效，”總裁 Sean P. Bohen 醫學博士和 Olema Oncology 的首席執行官說。 “我們的使命是改變乳腺癌的治療格局，并開發有可能改善癌癥女性患者預后的療法。我們相信 OP-1250 的潛力，我們期待在明年年中啟動我們的第一個關鍵的 3 期試驗。”

參考資料：

Olema Oncology announces complete ER antagonist OP-1250 continues to demonstrate robust activity in phase 1/2 clinical trial. News release. Olema Oncology. October 26, 2022. Accessed October 28, 2022. http://bit.ly/3TLm3u3