胰腺癌被人們稱作“癌王”，因其超高的治療難度以及惡性程度而令人聞風喪膽。美國國家癌癥院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，僅有2.9%，為常見癌癥中最低。

90%-93%的胰腺癌患者會出現(xiàn)KRAS突變。KRAS是一種小GTP酶，通常在上游受體酪氨酸激酶（如EGFR（表皮生長因子受體）和相關家族成員ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERRB4(HER4)）活化后，在非活性狀態(tài)（與GDP結合）和活性狀態(tài)（與GTP結合）之間循環(huán)。KRAS信號進一步受到鳥嘌呤核苷酸交換因子的調節(jié)，如SOS1（催化GDP與GTP交換以激活KRAS）和GTP酶激活蛋白（催化GTP內在水解回GDP以滅活KRAS）。活化的KRAS結合并激活多個下游效應通路，特別是RAF-MEK-ERK MAPK信號通路。致癌性KRAS突變破壞GTP水解或加速GDP-GTP交換，導致活性GTP過量結合KRAS。

KRAS存在多種激活突變，在不同癌癥類型中發(fā)現(xiàn)的比例不同。雖然在胰腺癌中最常見的突變是G12D、G12V和G12R，但在肺癌中最常見的突變是G12 C（密碼子12突變的46%）。

KRAS G12C突變在胰腺癌中并不常見，發(fā)病率僅為2%，但該亞型對疾病的診斷和治療尤為重要。Sotorasib（AMG510）是一種G12C抑制劑，在KRAS G12C突變型非小細胞肺癌中具有良好的客觀緩解率（ORR）為32.2%，但在結直腸癌和胰腺癌中作為單藥治療時，主要發(fā)揮穩(wěn)定疾病進展的作用。

最新一項單組1－2期臨床試驗，評價 sotorasib 治療在至少接受過一次全身治療的 KRAS p.G12C 突變胰腺癌患者中的安全性和有效性。

今年ASCO大會上報告Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100試驗的數(shù)據(jù)，使用Sotorasib治療曾經接受過大量預處理(多線治療，其中79%的患者接受過至少2種或更多治療)的KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性胰腺癌患者，取得了不錯的療效。患者38例，接受Sotorasib治療的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，也就是說有84.2%的患者達到了臨床疾病穩(wěn)定。治療的中位緩解持續(xù)時間為5.7個月，中位無進展生存期為4.0個月，中位總生存期為6.9個月。

1 期的主要目標是評估安全性并確定 2 期的推薦劑量。在 2 期，患者每天口服一次 960 毫克的 sotorasib。 第 2 階段的主要終點是中央確認的客觀反應（定義為完全或部分反應）。 在兩個階段的合并人群中評估療效終點，包括客觀反應、反應持續(xù)時間、達到客觀反應的時間、疾病控制（定義為客觀反應或疾病穩(wěn)定）、無進展生存期和總生存期。 還評估了安全性。

從2019年7月3日到2021年1月25日，7個國家25個中心的研究人員共招募了38名KRAS p.G12C突變胰腺癌患者； 12 名患者入組 1 期，26 名患者入組 2 期（補充附錄圖 S1）。 所有 38 名患者都接受了每天 960 毫克劑量的口服 sotorasib，并被納入分析。 中位治療持續(xù)時間為 18 周（范圍，1 至 48）； 25 名患者 (66%) 接受了 3 個月或更長時間的治療，8 名 (21%) 患者接受了 6 個月或更長時間的治療。 根據(jù)研究者的評估，兩名患者 (5%) 在疾病進展后繼續(xù)接受治療，認為會有持續(xù)的臨床益處。 截至數(shù)據(jù)截止日期（2021 年 11 月 1 日），36 名患者 (95%) 已停止治療，疾病進展是最常見的原因（32 名患者 [84%]）。 在停止治療的 36 名患者中，有 26 名 (72%) 死亡或退出試驗，并且沒有接受后續(xù)的抗癌治療。 其余 10 名患者中的大多數(shù)接受了化療（表 S1）。

在兩個階段的 38 名患者中，8 名患者（21%；95% 置信區(qū)間 [CI]，10 至 37）經盲法獨立中央審查評估確認部分緩解（表 2）。 沒有患者有完全反應。 表 S2 中提供了根據(jù)研究者評估做出的答復。 在這 8 名患者中，中位緩解時間為 1.5 個月（范圍，1.3 至 5.6），緩解持續(xù)時間為 5.7 個月（95% CI，1.6 至無法評估）（表 2）。 在這些患者中，有 5 名 (62%) 在大約第 6 周的第一次腫瘤評估時觀察到反應。截至數(shù)據(jù)截止日期，8 名患者中有 2 名 (25%) 繼續(xù)接受治療， 持續(xù)治療時間約為 10 個月（圖 1A）。

在 30 名患者 (79%) 中觀察到任何大小的目標病變的腫瘤縮小（圖 1B）。 圖 S3 提供了根據(jù)研究者評估的目標病灶的腫瘤縮小情況。

中位無進展生存期為 4.0 個月（95% CI，2.8 至 5.6）（圖 1C）。 表 S3 提供了通過盲法獨立集中審查和研究者評估評估的中位無進展生存期。 Kaplan-Meier 估計的無進展生存期在 6 個月時為 31.6%（95% CI，16.7 至 47.7），在 9 個月時為 9.9%（95% CI，2.0 至 25.6）。 中位隨訪 16.8 個月（95% CI，9.5 至無法評估），中位總生存期為 6.9 個月（95% CI，5.0 至 9.1）（圖 1D）。 Kaplan-Meier 估計的 12 個月總生存率為 19.6%（95% CI，7.2 至 36.3）。

胰腺癌是最難診斷和治療的癌癥之一。 在這項 1-2 期試驗中，sotorasib 單藥療法在經過大量預處理的 KRAS p.G12C 突變晚期胰腺癌患者中顯示出有希望的抗癌活性。 該試驗中顯示的 sotorasib 的臨床活性提供了證據(jù)，表明靶向 KRAS 是治療晚期胰腺癌的可行策略。 此外，sotorasib 對 KRAS p.G12C 突變的臨床活性應該會促進旨在設計和開發(fā)與胰腺導管腺癌中更常見的 KRAS 突變形式相關的抑制劑的努力。 評估 sotorasib 聯(lián)合其他抗癌療法的安全性和有效性的研究正在進行中。

原始出處：

Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2208470