近年來，降脂治療領域迅速發展。今年在血脂異常領域有哪些進展？近日，EUR HEART J匯總了今年在血脂異常領域取得的十大研究進展。本篇對此進行了整理，以饗讀者。

 

 

 

2022年血脂異常管理和治療進展

 

飲食對降脂治療的影響

 

1.心血管疾病二級預防，地中海飲食優于低脂飲食

 

CORDIOPREV試驗是一項長期、大規模的單中心臨床試驗，旨在比較兩種健康飲食干預（低脂飲食和地中海飲食）在心血管二級預防中的功效。

 

該試驗共納入1002名患者，平均年齡為59.5歲，男性占比82.5%。在研究中，500名患者（49.9%）被納入低脂飲食組（總脂肪含量＜30%，飽和脂肪酸含量＜10%），502名患者（50.1%）被納入地中海飲食組（總脂肪含量≥35%，單不飽和脂肪含量22%），兩組患者的膽固醇攝入量均＜300 mg/d。

 

研究的主要終點（通過意向治療評估）是主要心血管事件（包括心梗、血運重建、缺血性卒中、外周動脈疾病和心血管死亡）的復合終點。

 

中位隨訪7年顯示，主要終點發生在198名參與者中：地中海飲食組87人，低脂飲食組111人（每千人年的粗率在地中海飲食組為28.1，在低脂組為37.7，對數秩P=0.039）。不同模型的多變量校正風險比（HR）范圍從0.719（95%CI，0.541–0.957）到0.753（0.568–0.998）。在所有模型中，地中海飲食均優于低脂飲食。

 

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2.雞蛋攝入與ASCVD風險

 

雞蛋攝入與動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險的相關性是困擾我們的一個長期問題。今年，一項納入27078名男性吸煙者的一級預防觀察性試驗可部分解答該問題。

 

研究通過問卷收集了膽固醇來源的數據，重點收集過去12個月內雞蛋和其他含膽固醇食物的攝入情況，并計算31年的絕對死亡率風險差異。

 

研究顯示，在基線時攝入膽固醇水平較高的男性死亡率增加，每增加300 mg/d與全因死亡風險增加10%相關。然而，使用包括總膽固醇消耗的模型后，這種關系不再顯著。因此，該人群的死亡率或與其背景飲食攝入的膽固醇含量的關系更為密切，而雞蛋攝入對膽固醇攝入量有一定的貢獻。

 

他汀類藥物不耐受或被高估

 

他汀類藥物不耐受仍是目前面臨的一個重要的臨床挑戰，其與心血管事件風險增加相關。今年，Eur Heart J發表的一項大型薈萃分析確定了他汀類藥物不耐受的患病率。

 

該試驗共納入了176項隨機試驗（112項）或隊列試驗（64項）中的4143517名患者，觀察到他汀類藥物不耐受的總體比例為9.1%。

 

當使用美國國家血脂協會（NLA）、國際脂質專家小組（ILEP）或歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）的標準定義進行評估時，他汀不耐受的患病率均較低，分別為7.0%、6.7%和5.9%。

 

與隊列試驗相比，隨機對照試驗中他汀類藥物不耐受的患病率顯著降低（4.9% vs 17%）。

 

在包括一級和二級預防患者的試驗中，他汀類藥物不耐受的患病率遠遠高于單獨進行一級或二級預防的患者，分別為18%、8.2%、9.1%。

 

回歸模型分析顯示，年齡、女性、亞裔和黑人、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退、慢性肝病和腎衰竭與他汀類藥物不耐受顯著相關。

 

其他與他汀類藥物不耐受相關的因素還包括抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑和酒精使用，以及他汀類藥物劑量的增加。而抑郁癥與他汀類藥物耐受性呈負相關（OR=0.88；P=0.04），動脈高血壓與他汀類藥物耐受性無關。

 

該薈萃分析結果提示，他汀類藥物不耐受的患病率可能經常被高估，并強調對有他汀類藥物不耐受相關癥狀的患者進行仔細評估。

 

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LDL-C越低越好、越早降低越好

 

根據最近發表的試驗，指南建議降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的心血管預防目標。新證據也表明，更低的LDL-C目標和更早地降低LDL-C均可使患者獲益，尤其是在急性冠脈綜合征（ACS）患者中。

 

1.早期使用阿利西尤單抗有助于冠脈斑塊消退

 

PACMAN-AMI是一項研究者發起的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機試驗，旨在評估阿利西尤單抗對急性心梗患者冠脈粥樣硬化斑塊的影響。

 

該試驗納入了300名接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的心?；颊?，平均年齡58.5歲，男性占81.3%。所有患者均服用瑞舒伐他?。?0 mg）進行治療，并以1:1比例隨機配到阿利西尤單抗組（150mg每兩周注射一次，首次注射在支架置入后24小時內完成）或安慰劑組，治療52周。

 

在52周時，阿利西尤單抗組粥樣斑塊體積百分比的平均變化為-2.13%，安慰劑組為-0.92%，組間差異-1.21%（95% CI，-1.78%至-0.65%；P<0.001）。兩組4mm內最大脂質核心負荷指數的平均變化分別為-79.42和-37.60，組間差異-41.24（95%CI，-70.71至-11.77；P=0.006）。兩組最小纖維帽厚度的平均變化分別為62.67 μm和33.19 μm，組間差異29.65 μm（95% CI，11.75-47.55；P=0.001）。

 

該試驗和HUYGENS試驗共同證實了，早期和強化降脂治療在急性心梗斑塊消退和穩定方面的益處，但這是否會轉化為臨床結局的改善尚需進一步研究明確。

 

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急性心?；颊咴缙谑褂冒⒗饔葐慰梗龠M冠脈斑塊消退｜ACC 2022

2.Anacetrapib的長期安全性和有效性

 

過去十年的幾項試驗已解決了膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑的活性問題。從中得出的經驗便是，LDL-C降低可使心血管獲益。

 

該研究對REVEAL試驗的30449名患者進行了延長試驗，以探究膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑Anacetrapib對受試者主要冠脈事件的影響。

 

最終共26129名患者進入了試驗后期的隨訪。研究的主要結局是試驗期間和試驗后治療期間首次隨機化后的主要冠狀動脈事件（即冠狀動脈死亡、心?；蚬跔顒用}血運重建），并通過意向治療進行分析。

 

中位隨訪2.2年顯示，相對于原始研究中報告的9%的主要結局事件降低，延長隨訪時患者的相對風險進一步降低了20%（95%CI：10%-29%；P<0.001）。中位隨訪6.3年顯示，患者總的絕對風險降低1.8%。

 

該試驗的結果進一步強調了進行長期治療和隨訪的重要性，以免低估降脂療法的療效。

 

3.長期應用依洛尤單抗可進一步降低心血管事件風險

 

納入27564名高?；颊叩腇OURIER試驗（母試驗）中位隨訪2.2年證實了，與安慰劑相比，依洛尤單抗可顯著降低患者的ASCVD。

 

FOURIER-OLE試驗為FOURIER試驗的擴展試驗。該研究共納入完成 FOURIER試驗的6635例患者，并隨機分入依洛尤單抗組（3355例）和安慰劑組（3280例）。中位隨訪5.0年。FOURIER試驗（母試驗）和FOURIER-OLE試驗患者對依洛尤單抗的最長暴露時間為8.4年。

 

在FOURIER-OLE試驗中，在12周時，中位LDL-C水平為30 mg/dl，且63.2%的患者使用依洛尤單抗后LDL-C水平＜40 mg/dl。

 

在FOURIER-OLE試驗中，在母試驗中便進行依洛尤單抗治療的患者較安慰劑組患者的心血管死亡率、心梗、卒中、不穩定型心絞痛入院或冠脈血運重建風險降低了15%（HR=0.85；95%CI：0.75–0.96，p=0.008）；心血管死亡、心?；蜃渲酗L險降低了20%（HR=0.80；95% CI：0.68–0.93；p=0.003）；心血管死亡降低了23%（HR=0.77；95% CI：0.60–0.99；p=0.04）。

 

在母試驗期間，依洛尤單抗組患者的嚴重不良事件、肌肉相關事件、新發糖尿病、出血性卒中和神經認知事件發生率與安慰劑組相似，且沒有隨時間延長而增加。

 

該研究證實了早期起始依洛尤單抗治療的重要性，并證實了洛尤單抗長期應用的安全性。

 

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FOURIER-OLE試驗，長期應用依洛尤單抗可進一步降低心血管事件風險，且安全性和耐受性較好丨ESC 2022

 

TGRL或可作為降脂新靶點

 

由于富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）與心血管事件風險增加相關，因此人們對其重新產生了興趣。遺傳學研究提示，降低TGRL或可作為新的治療靶點，且正在開發針對這種新靶點的治療方法。血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）和載脂蛋白C-III（apoC-III）便是TGRL代謝相關的兩個重要的調節因子。

 

1.Vupanorsen可顯著降低non-HDL-C水平

 

Vupanorsen是一種可抑制ANGPTL3合成的反義寡核苷酸療法。為驗證其有效性和安全性，TRANSLATE-TIMI 70試驗在非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）水平≥ 100?mg/dL和甘油三酯水平150–500?mg/dL的成人中進行了相關研究?；颊呔M行他汀類藥物治療，并隨機（雙盲）被分為安慰劑組和vupanorsen治療組（7種劑量：80、120或160mg SC Q4W；60、80、120或160mg SC Q2W）。

 

研究的主要終點為24周時non-HDL-C較基線的百分比變化。研究顯示，與安慰劑相比，vupanorse可顯著降低non-HDL-C水平22.0%-27.7%，顯著降低甘油三酯41.3%-56.8%。

 

ANGPTL3水平與LDL-C或載脂蛋白B（apoB）之間沒有劑量反應關系。

 

在安全性方面，較高劑量的vupanorsen可導致谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶升高，肝臟脂肪含量增加，提示我們應仔細評估這種新型藥物的安全性。

 

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在他汀治療基礎上，Vupanorsen可進一步降低非高密度脂蛋白膽固醇水平｜ACC 2022

 

2.Olezarsen可顯著降低甘油三酯水平

 

Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結合的反義寡核苷酸，可靶向肝臟APOC III mRNA，以選擇性地抑制載APOC III的合成。

 

一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入114例空腹血清甘油三酯200-500 mg/dl的患者，患者隨機皮下注射Olezarsen或安慰劑進行治療，為期6-12個月。

 

研究顯示，進行Olezarsen治療可使甘油三酯水平顯著降低23%–60%。此外，在研究中還觀察到了APOC III、極低密度脂蛋白膽固醇、non-HDL-C和apoB的顯著降低。未觀察到血小板計數、肝或腎功能變化。

 

研究提示，抑制apoC-III可能是降低ASCVD高危人群甘油三酯水平的有效途徑。

 

鑒于其對其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的有利作用，將其增加到標準護理中或具有潛在的心血管獲益。

 

Lp(a)相關進展

 

1.Lp(a)在ASCVD和主動脈瓣狹窄中的新證據

 

歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）共識聲明報告的最新進展為脂蛋白（a）[Lp(a)]在ASCVD和主動脈瓣狹窄中的作用提供了新證據。

 

①高Lp(a)的定義可能因患者風險不同而有所差異。

 

②證據不支持Lp(a)作為靜脈血栓栓塞和溶栓受損的危險因素。Lp(a)水平極低或與糖尿病風險增加相關。

 

③在缺乏特定Lp(a)治療方法的情況下，建議對Lp(a)升高患者進行早期危險因素管理，同時考慮患者的整體心血管風險和Lp(a)水平。

 

④通過試驗明確特定降低Lp(a)治療方法對心血管疾病和主動脈瓣狹窄的臨床益處至關重要。

 

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2.SLN360可持續大幅降低Lp(a)水平

 

今年發表的一項試驗，評估了靶向Lp(a)的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物SLN360的不良事件和耐受性，并分析了不同劑量下Lp(a)血漿濃度的變化。

 

該試驗納入了血漿Lp(a)≥150 nmol/L且無明顯臨床ASCVD的32名成人患者，并被隨機分配接受皮下給藥的安慰劑（8名）或單劑量SLN360治療，SLN360劑量為30 mg（6名）、100 mg（6名）、300 mg（6名）或600 mg（6名）。

 

30-600 mg SLN360組患者的最大中位Lp(a) 變化百分比分別為-46%到-98%。Lp(a)降低的持續時間具有劑量依賴性，且在給藥后至少可持續150 d。

 

該研究表明，SLN360耐受性良好，Lp(a)降低呈劑量依賴性。如果該研究結果在2期和3期試驗中得到證實，則這些發現將為Lp(a)的快速和持久性降低提供進一步證據。

 

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醫脈通編譯自：Lale Tokgozoglu, Carl Orringer, Alberico Catapano.  The year in cardiovascular medicine 2022: the top 10 papers in dyslipidaemias. European Heart Journal. (2023)00, 1–3.Published: 02 January 2023.