低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高與動脈粥樣硬化的發生發展相關，管理好LDL-C是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）及相關并發癥的重要環節。隨著藥物治療不斷進展，目前可將LDL-C降至極低水平，那么LDL-C太低是否安全？為此，醫脈通特邀來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的陳楨玥教授進行專訪，以深入了解降低LDL-C的目標及安全性問題。

陳楨玥教授

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科，主任醫師，博士學位，美國Mayo Clinic博士后，研究生導師、博士后導師

國家心血管病專家委員會 心血管代謝醫學專業委員會 常務委員

國家標準化心血管與代謝疾病中心 秘書長

中華心血管病學會 代謝性心血管疾病學組 委員

中國醫師協會心血管病學會 動脈粥樣硬化學組 委員

中國卒中學會心血管病分會 委員

中國中西醫結合學會心血管疾病專委會 常務委員

上海心血管病學會 血脂&動脈粥樣硬化學組 副組長

上海市藥物治療專業委員會 委員

上海市老年藥學專委會 委員

東方心臟病學會議 血脂&動脈粥樣硬化論壇 壇主

長城心臟病學大會 糖尿病論壇 主席

亞洲脂質學會指導委員會 委員

長期從事冠心病、動脈粥樣硬化及脂質代謝的臨床和科研工作。曾在美國Mayo Clinic學習3年。先后入選上海市浦江人才、上海市優秀青年醫學人才等多項人才計劃，主持國家自然科學基金、省部級課題10余項，在Circulation Research、Cardiovascular Research等雜志上發表論文60余篇。曾榮獲美國心臟病學院青年研究者獎。

 

醫脈通：LDL-C升高與動脈粥樣硬化相關，管理好LDL-C是防治ASCVD及相關并發癥的重要環節。近年來，隨著醫療水平的不斷進步以及新型治療藥物應用，LDL-C目標水平逐漸下移。請問目前LDL-C的目標水平是多少？您如何看待該水平？

 

陳楨玥教授：近年來隨著循證證據的積累，LDL-C的目標值逐漸下調。2019年歐洲指南建議，極高危人群的LDL-C水平較基線降低≥50%且目標值＜1.4mmol/L；如果2年內反復發生事件，可考慮將LDL-C降至＜1.0mmol/L。實際上，中國指南也在更新，在危險分層方面可能與歐美指南有所不同，即在極高危之上增加了超高危人群。中國超高危人群的LDL-C目標值是＜1.4mmol/L且較基線降低50%以上。現在的強化降脂目標值可以說正式進入“1450時代”。

 

LDL-C的強化目標值從1.8mmol/L降到1.4mmol/L是有充分循證證據支持的，包括他汀類藥物的CTT薈萃分析、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究以及ODYSSEY Outcomes研究，這四大證據支持將LDL-C目標值從1.8mmol/L降至1.4mmol/L能進一步降低心血管事件風險，使患者更多獲益。既往流行病學以及遺傳學研究及藥物干預研究等發現，LDL-C低一些好一些，尚未看到心血管獲益的LDL-C水平下限。在這種情況下，我們在看待LDL-C的目標值時，實際上是希望可以給到臨床醫生一個有充分證據支持的切點，更科學得遵循低一些好一些，而不是無下限降低。

 

醫脈通：請您簡要介紹，目前臨床中常用降LDL-C的藥物有哪些，以及新型藥物進展如何？

 

陳楨玥教授：現在臨床上常用的降膽固醇藥物主要包括三大類：他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑，一些新型藥物正在研究的道路上。例如PCSK9抑制劑其他劑型小干擾RNA（siRNA），與PCSK9單抗靶點相同但作用機制不同，其主要從mRNA層面阻斷PCSK9合成，而單抗是從蛋白層面。siRNA藥物目前在可以海南博鰲樂城及大灣區新藥新機械的試點區域進行使用，其Ⅲ期臨床研究結果即將揭曉，很快上市。

 

另外，ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑的作用位點位于他汀類藥物靶點3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)的上游，可以使LDL-C降低約20%-23%。雖然LDL-C降幅不大，但對于他汀不能耐受的人群或者不同機制藥物聯合應用選擇來講，ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑可以提供多一種選擇。同時，還推出了一些合劑，比如ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑加依折麥布的復方降膽固醇制劑。目前該藥已完成Ⅱ期臨床，Ⅲ期CVOT臨床研究結果待揭曉。

 

當前比較熱門的藥物還包括血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑。研究發現，對于ANGPTL3抑制劑不同劑型，LDL-C和甘油三酯的降低幅度不一樣，可能與研發時選擇的序列相關。與他汀和PCSK9抑制劑不同，ANGPTL3抑制劑可以不依賴LDL受體而達到降低LDL-C的目的。特別是對于純合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者，ANGPTL3抑制劑可將LDL-C水平降低約50%。因此，不僅是普通人群，這也是純合子FH患者的福音。我們也期待這些藥物能夠盡快上市。

 

醫脈通：近年來，隨著對LDL-C認識不斷深入以及相關藥物治療不斷進展，目前可將LDL-C降至極低水平，那么LDL-C太低是否安全？請您結合循證及臨床談一下您的見解。

 

陳楨玥教授：現在從心血管領域來講，大家都認可LDL-C低一些好一些，那么LDL-C太低是否安全？

 

首先，LDL-C是維持細胞膜結構以及功能所必須的。維持細胞膜的流動性以及細胞內部的膽固醇穩態、參與激素和膽汁酸的合成以及運輸脂溶性維生素等過程，都需要膽固醇。從現有的證據來看，可能LDL-C維持在0.32mmol/L，細胞膜的流動性以及結構和功能等可不受影響。

 

國外研究發現，新生兒LDL-C水平在30-40mg/dL，相當于0.8-1.0mmol/L。一些特殊人群，比如二戰后的日本人群LDL-C水平在50-60mg/dL，但未發現不良反應。某些基因突變的人群，先天LDL-C水平很低，甚至低至1mg/dL，也可以正常工作生活。因此從遺傳學或者流行病學角度，還沒有看到LDL-C在極低水平會出現什么問題。

 

但在隊列研究中可以看到，LDL-C低水平可能與相關不良事件之間存在一定的相關性。例如在中國人群的隊列研究中，一級預防無心血管疾病的人群，如果血壓控制不理想，LDL-C低于1.8mmol/L時，可能會增加出血性卒中的發生風險。另一項隊列研究發現，在一般人群中，無論是否合并糖尿病，LDL-C超過2.6mmol/L的患者的癌癥發生風險可能較LDL-C水平在2.6mmol/L以下的患者要小。

 

由于隊列研究可能會存在很多的摻雜因素，我們還需要看藥物降低LDL-C，會不會出現這樣的問題。例如在FOURIER研究中，依洛尤單抗顯著降低LDL-C水平至30mg/dL，降幅達59%；后期進行的LDL-C分層分析發現，在隨訪過程當中，不同LDL-C水平組之間安全性時間無顯著差異，極低LDL-C組中未觀察到額外的安全性事件發生。

 

在今年的ESC大會上，FOURIER-OLE研究結果公布。該研究實際上在FOURIER研究結束后，對原安慰劑組的和原依洛尤單抗組都使用依洛尤單抗，繼續隨訪5年。在原安慰劑組使用依洛尤單抗3個月時，患者的中位LDL-C降至30mg/dL，之后無論最初的治療分配如何，患者的中位LDL-C水平都相似，均維持在30mg/dL左右。

 

在長期隨訪過程中（中位隨訪時間約7.7年，最長隨訪時間達8.4年），原依洛尤單抗組不良事件發生率不超過原安慰劑組，也未觀察到不良事件發生率有增加趨勢，包括大家關注的新發糖尿病、腫瘤、出血性卒中、認知功能障礙以及實驗室生化指標等都沒有顯著差異。該研究也為將LDL-C降至30mg/dL這樣的低水平的長期安全性和臨床獲益提供了充分的證據支持。

 

因此，從現有的證據來看，LDL-C至少要維持在0.4mmol/L以上應該說是安全的。

 

醫脈通：降低LDL-C，加強血脂管理，對降低ASCVD的發病率、致殘率和死亡率具有重要意義。請您談一下，目前在LDL-C管理方面還存在哪些亟待解決的難題或挑戰，以及未來方向？

 

陳楨玥教授：目前真實世界中，LDL-C的達標率并不高，越是高危的患者，達標率越低。原因包括很多方面。

 

首先，醫生對于LDL-C和ASCVD的關系認知還不夠清晰或重視，對LDL-C的控制還不夠理想。有數據顯示，與出院時相比，出院后6個月ACS患者的達標率變化不大，說明醫生在隨訪過程中，未重視對LDL-C的控制，沒有積極調整方案。因此要加強對醫生的繼續教育，提高對疾病、危險因素和疾病的相關性以及對危險因素管理之后的患者獲益的認識。

 

第二，患者依從性差。一方面，患者的依從性實際上是源于醫生對患者的宣教。宣教的根本目的是讓患者了解自身病情，知道所用藥物管理的因素對患者未來不良事件發生的重要性。因此，醫生首先要做好自身的繼續教育，然后再對患者進行個體化宣教，讓患者充分了解疾病的危害以及個體化治療的重要性。另一方面，安全有效的治療方案，對提升患者信心、提高患者依從性也很重要。現在提倡聯合治療，對于中國患者來講，起始中等強度他汀加上非他汀類藥物，比如膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑，這種不同機制的藥物聯用，療效和安全性都更好。

 

第三，醫生對于藥物啟用時機和使用時間存在疑惑。目前已在積極推薦按需盡早聯合治療，對于高危、極高危、超高危患者強調降脂藥物終身治療。一直以來，膽固醇的管理都要求遵循：早治療，早獲益；長期治療，長期獲益；長期治療，更多獲益。將LDL-C維持在一個理想的低水平，時間越長，其獲益也會越大。例如剛才提到的FOURIER-OLE研究，原依洛尤單抗組繼續使用依洛尤單抗5年的心血管死亡風險較原安慰劑組進一步降低了23%。目前，PCSK9單抗已納入醫保，他汀以及膽固醇吸收抑制劑價格也相對比較便宜。從衛生經濟學角度來講，現在堅持用藥所造成的醫療支出，相較于不用藥未來事件發生造成的醫療負擔，性價比更高。因此，越是高危患者越要盡早治療、長期治療。