心力衰竭（簡稱心衰）是一種臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發病率高，死亡率高，嚴重影響患者生命質量。隨著近年來心衰研究的蓬勃發展，其治療藥物也不斷涌現。心衰治療的藥物進展有哪些？各類藥物的啟動順序如何？在2021中國國際心力衰竭大會（CIHFC）上，青島市市立醫院趙新聞教授就此發表了自己的觀點。

趙新聞 教授

新時代、新格局——心衰藥物進展大跨進

近年來，心衰治療藥物有了重大進展。其中，正性肌力藥物仍然在持續研發中，左西孟旦的問世，擺脫了以往長期使用磷酸二酯酶抑制劑增加再灌注心肌頓抑和心律失常發生率的缺點。左西孟旦是鈣離子增敏劑，與心肌肌鈣蛋白C結合，產生正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，不影響心室舒張，同時減輕鈣超載，具有擴張血管的作用。

在利尿劑方面，血管加壓素V2受體拮抗劑代表藥物托伐普坦利尿作用更佳，而且只排水不排電解質。EVEREST、TACTIC等試驗結果發現，在急性失代償性心衰早期使用托伐普坦，可明顯減輕患者體重、緩解淤血癥狀，無明顯短期和長期不良反應1,2。EVEREST事后分析表明，心衰合并低鈉血癥患者（血鈉水平低于130mmol/L）長期應用托伐普坦能降低病死率。QUEST試驗和在我國進行的部分結果均顯示，使用常規利尿劑治療后仍有液體潴留的心衰患者，在常規治療基礎上聯用托伐普坦片治療，可顯著減輕體重，保持液體負平衡，減輕下肢水腫和頸靜脈怒張體征，安全性良好3。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）因一項重磅研究——PARADIGM-HF試驗的成功成為心衰治療中可替代血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）的藥物。研究顯示，ARNI組（沙庫巴曲纈沙坦200mg bid）的主要終點（HR 0.8，95%CI 0.73-0.87，p<0.001）、心血管死亡（HR 0.8，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）、心衰住院（HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）以及全因死亡（HR 0.84，95%CI 0.76-0.93，p<0.001）的發生風險均顯著低于ACEI組（依那普利10mg bid）4。兩組相比，ARNI組主要終點發生率顯著低于ACEI組（21.8% vs 26.5%, P < 0.001）4。

2019年發表的DAPA-HF試驗結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風險達26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85，P<0.001），治療效應在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致5。2020年，EMPEROR-Reduced試驗得出同樣的結論，與安慰劑相比，恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風險達25%（HR 0.75，95%CI 0.65-0.86，P<0.0001）6。這兩項研究共同夯實了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）用于射血分數降低（HFrEF）心衰的治療基礎。

“金三角”變“四重奏”，用藥時機翻天覆地

以往治療心衰的“金三角”是由ACEI/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑（MRA）組成。經過ACEI/ARB和β受體阻滯劑這一“黃金搭檔”治療后，患者左室射血分數（LVEF）降低＜40%，則加用螺內酯。

自從DAPA-HF試驗及其亞組分析結果發布后，心衰治療“金三角”變成了“四重奏”——ACEI/ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i。目前，心衰治療一線用藥已發生巨大改變，有學者提出首先應用β受體阻滯劑+ SGLT2i（達格列凈或恩格列凈），其次加用ACEI/ARB或ARNI，接著再用MRA。因為降低心衰死亡率的主要作用是β受體阻滯劑，而達格列凈劑量（10mg qd）無需調整，DAPA-HF試驗也已證實其治療的心衰患者（不管有無糖尿病）臨床獲益遠超風險。而ACEI/ARB以及ARNI需劑量調整，因此在β受體阻滯劑和SGLT2i之后啟動。經過上述治療后，若患者病情控制良好，則可減少螺內酯的用藥幾率。

參考文獻：

1.Gheorghiade M, Konstam M, Burnett JC Jr,et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007; 297(12): 1332-1343.

2.Felker GM, Mentz RJ, Cole RT, et al. Efficacy and Safety of Tolvaptan in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(11): 1399-1406.

3.Matsuzaki M, Hori M, Izumi T, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther. 2011; 25 Suppl 1: S33-45.

4.McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.

5.McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381(21): 1995-2008.

6.Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcome outcomes with empagliflozin in heart failure [J]. N Engl J Med. 2020 Aug 29.