非酒精性脂肪肝開始是肝臟中相對良性的脂肪堆積，但這種疾病會發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），還會增加患肝癌的風險。

2022年8月15日，密歇根大學醫學中心林建諜教授團隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了題為：Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment 的研究論文。

該研究發現，脂肪細胞分泌的一種激素NRG4能夠抑制NASH向肝癌的發展，而且還可以作為NASH相關肝癌的治療靶點，這一發現為開發針對肝細胞癌（肝癌的最主要類型）的療法提供了新方向。

肝臟包含許多不同類型的細胞，包括各種免疫細胞。此前，林建諜團隊使用使用單細胞RNA測序技術構建了一個肝細胞圖譜，以及健康和NASH小鼠肝臟細胞間信號轉導藍圖。

林建諜教授表示，NASH引起的肝癌和病毒性肝炎引起的肝癌并不相同，前者通常在沒有肝硬化的情況下發展，這表明NASH相關的肝癌可能有著不同的疾病機制。

在這項發表在 Cell Metabolism 上的最新研究中，研究團隊希望確定NASH狀態中的特定分子變化，這些變化會破壞肝臟中各種細胞類型間的平衡和相互作用，從而找到潛在的治療靶點來逆轉NASH向肝癌的進展。

研究團隊觀察到在患有NASH的小鼠模型中，T細胞和巨噬細胞這兩種免疫細胞出現變化，T細胞顯示出功能障礙特征，而巨噬細胞出現了癌癥相關分子特征，這些變化可能有助于肝細胞癌的發展。

林建諜教授表示，研究團隊在T細胞和巨噬細胞中觀察到的變化類似于腫瘤微環境，而且這些變化在出現明顯的癌癥特征前就已發生，這也提示了我們，或許這些肝臟微環境的變化可以為肝癌細胞的出現和生長提供“肥沃的土壤”，它們看起來就像正常的肝臟，一旦發展為NASH，就會幫助癌細胞茁壯成長。

林建諜教授團隊此前發現，一種主要由脂肪細胞分泌的激素——NRG4（神經調節蛋白4），可以保護小鼠的肝臟免受NASH侵害，NRG4激素的減少或喪失會導致更嚴重的肝病狀態。

在這項最新研究中，研究團隊發現NRG4激素可以抑制NASH小鼠向肝細胞癌的發展，與NRG4技術水平正常的小鼠相比，缺少NRG4激素的小鼠會出現更嚴重的NASH和更大比例的肝腫瘤。

接下來，研究團隊在轉基因的NRG4過表達的小鼠模型證實，NRG4激素水平的升高能夠抑制NASH發展為肝癌。此外，使用腺相關病毒（AAV）遞送NRG4-Fc融合蛋白來治療NASH相關肝細胞癌小鼠，能夠抑制肝細胞癌發展并增加小鼠的存活率。

林建諜教授表示，目前肝癌研究通常集中在癌性肝細胞本身，例如它們如何增殖，以及如何逃避免疫系統殺傷。但這項新研究打破了以肝臟為中心的研究框架，表明了脂肪細胞來源的激素實際上可以重編程肝臟微環境，并對肝癌發展產生重大影響。

林建諜教授

這些研究結果表明，NRG4激素可以作為NASH疾病進展的檢查點，而且具有作為治療靶點的潛力。林建諜團隊目前正在研究提高NGR4激素有效性的方法，以更好地了解其對肝臟中T細胞和巨噬細胞的調控作用。

 

原始出處：

Peng Zhang，et al. Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment. Cell Metabolism，2022.