高度異質性的肝癌，對于化療不敏感，靶向治療時代的靶向治療藥物，也只有索拉非尼、侖伐替尼等幾款藥物獲批。免疫治療時代，靶免聯合方案深刻改變了肝癌的治療格局，但隨著LEAP002研究、COSMIC-312研究紛紛失利，重新讓人開始審視不同藥物組合的靶免方案在uHCC上的治療效果為何差異巨大。

The Lancet Oncology（IF：59.10）期刊再次提到COSMIC-312的研究，標題為：COSMIC-312：肝癌免疫之謎。

COSMIC-312是第一個旨在評估酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑雙藥系統全身治療晚期肝癌一線患者的III期隨機對照試驗（RCT），試驗組為卡博替尼（具有VEGFR2、c-Met、AXL和RET的廣泛抑制特性）聯合阿替利珠單抗（抗PD-L1單抗），對照組為索拉非尼。盡管mPFS優勢明顯，但mOS沒有改善，最終以失敗告終。也發讓人深思，為何mOS會沒有差異，且聯合治療組的總體反應率較低（432例中有47例[11%]），這表明每種藥物的單藥活性可能不足以保證臨床的協同效應

• 該研究的一個重要啟發是總生存期和無進展生存期之間的意外差異，這對無進展生存期是否可以作為臨床試驗的金標準-總生存獲益的替代終點提出了質疑。

• 但值得一提的是，在越來越復雜的治療環境中，進展后治療和交叉治療的總生存率的脆弱性增加了替代終點的價值，包括無進展生存率、進展時間和總有效率。然而，免疫治療可以在影像學確證疾病進展后繼續使用，缺乏無進展生存優勢并不一定意味著患者最終不具有臨床意義的總體生存益處。

• 在COSMIC-312試驗中，總體生存率沒有改善不太可能完全歸因于患者進展后接受免疫治療，在卡博替尼聯合阿替利珠單抗組，432名患者中只有87名（20%）接受了進展后的再治療，在索拉非尼組，217名患者中有80名（37%）接受后續治療。缺乏二線治療的多因素原因，需要進一步探討，包括肝失代償的作用。這一競爭性事件也可以部分解釋無進展生存和整體生存代償之間的不一致。

• 最后，潛在肝病的原因和對病因的充分治療是總體生存率獨立于腫瘤學特征的重要混淆因素，這促使進一步基于不同病因導致的肝癌患者治療的研究探索。

COSMIC-312

COSMIC-312試驗結果在NEJM和Lance oncology上有發表，見：一線治療晚期肝癌哪家強？《柳葉刀腫瘤學》發布卡博替尼+阿替利珠單抗 vs 索拉非尼III期臨床結果。

背 景

• 卡博替尼與免疫檢查點抑制劑聯合治療實體瘤，已經顯示出臨床活性

• COSMIC-312試驗評估了卡博替尼聯合阿替利珠單抗與索拉非尼作為晚期肝癌一線系統治療的效果。

方法

• COSMIC-312試驗（NCT03755791）是一項開放標簽、隨機、III期臨床試驗，納入的患者來自32個國家，178個中心，年齡≥18歲晚期肝癌患者，之前未接受系統抗腫瘤治療和跟機制治療或局部治療，共計有837例。

• 纖維板層癌、肉瘤樣肝細胞癌或肝細胞膽管混合癌患者排除。

• 允許腫瘤累及主要血管，包括門靜脈主干。

• 患者具有可測量的腫瘤病灶(RECIST 1.1)，BCLC B或C期， ECOG PS 0或1，Child-Pugh A級。

• 患者隨機分配（2:1:1）為三組，分別為：卡博替尼（40mg QD PO）+

• 阿替利珠單抗（1200mg Q3W IV ）；索拉非尼（400mg BID PO ）；卡博替尼（60mg QD PO）。

• 根據疾病病因、地理區域和是否存在肝外疾病或大血管侵犯進行分層。

• 該研究采用雙終點，即由盲態獨立評審委員會(BIRC)先對前372名隨機分配到卡博替尼聯合阿替利珠單抗組或索拉非尼組ITT人群的PFS(RECIST 1.1)以及所有患者的OS。

具體研究設計如下

 

結果

數據截止日期（2021年3月8日），2018年12月7日至2020年8月27日期間，共計納入837名患者，分別接受卡博替尼聯合阿替利珠單抗組（n=432）、索拉非尼組（n=217）、卡博替替尼組（n=188）。無進展生存ITT患者的中位隨訪時間為15.8個月（IQR 14.5–17.2），ITT患者的中位隨訪時間為13.3個月（10.5–16.0）。

聯合治療組的mPFS為6.8個月（99%CI 5.6–8.3），而索拉非尼組為4.2個月（2.8–7.0）（HR0.63，99%CI 0.44–0.91，p=0.0012）。

聯合治療組的mOS（中期分析）為15.4個月（96%CI 13.7–17.7），而索拉非尼組為15.5個月（12.1–不可估計）（HR 0.90，96%CI 0.69–1.18；p=0.44）。

最常見的3級或4級不良事件是丙氨酸轉氨酶升高（聯合治療組429例患者中38例[9%]、索拉非尼組207例患者中6例[3%]、單藥卡博替尼組188例患者中12例[6%]、高血壓（37例[9%]vs 17例[8%]vs23[12%]、天冬氨酸轉氨酶升高（37[9%]對8[4%]對18[10%]）和掌底紅細胞感覺障礙（35[8%]對17[8%]對16[9%]）；78人（18%）發生了嚴重的治療相關不良事件聯合治療組患者中，索拉非尼組16例（8%），單藥卡博坦尼組24例（13%）。聯合治療組有6（1%）名患者（腦病、肝功能衰竭、藥物性肝損傷、食管靜脈曲張出血、多器官功能障礙綜合征和腫瘤溶解綜合征）發生與治療相關的5級事件，索拉非尼組有1（1%）名患者（一般身體健康惡化），單藥卡博替尼組（胃腸道出血）1例（<1%）。

COSMIC-312研究的失利，讓我們不得不去聯想IMbrave150研究為何成功（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗）。

COSMIC-312與IMbrave150研究對比圖

COSMIC-312失敗研究淺析

Ib期直接跳到III期HCC頭多頭研究的風險

卡博替尼靶向參與腫瘤發病機制的多受體酪氨酸激酶，包括促血管生成生長因子VEGFR和MET以及TAM激酶家族（酪氨酸3，AXL，MER），有助于解除腫瘤微環境中的免疫抑制環境。

卡博替尼靶向與腫瘤免疫抑制相關通路

• 在III期臨床試驗（CELESTLAL），與安慰劑相比，卡博替尼在先前索拉非尼治療后的OS和PFS所提高，因此卡博替尼被批準用于肝細胞癌患者的系統治療。

• 卡博替尼聯合免疫檢查點抑制劑在幾種實體瘤中顯示出良好的臨床活性，包括III期臨床研究CheckMate 9ER，與舒尼替尼相比，PFS和OS有所提高，作為腎癌的一線治療。

• 卡博替尼聯合阿替利珠單抗的1b期試驗顯示了對幾種不同實體瘤的臨床活性，并確定了進一步開發的推薦聯合劑量。

基于以上的證據鏈，卡博替尼開啟了頭對頭對比索拉菲尼的三臂試驗-COSMIC-312。足見信心很大，卡博替尼聯合阿替利珠單抗，對比索拉菲尼，2打1還干不過嗎？但盲目的自信，導致了最終OS的未獲益。主要的原因，總結如下幾點：

一、HBV感染導致的HCC更免疫獲益

與試驗隊列設計相比，我更關注的是其分層因素里有涉及病因，而我對于不同病因導致的HCC患者的免疫獲益情況的不同，之前有過多篇文章的闡述。

Cancers：控制良好的病毒血癥可預測索拉非尼治療的慢性病毒性肝炎患者的肝細胞癌預后

Front Immunol：隱匿性乙型肝炎病毒感染者乙肝疫苗免疫應答的調查

Front Immunol：HBV感染肝癌患者接受PD-1抑制劑聯合治療時HBV DNA和乙肝表面抗原水平與腫瘤療效、肝功能和免疫學指標的相關性

我粗淺的認知中是為何全球的研究很多失敗的，但在亞洲人群，尤其是中國亞組的數據，要明顯高于其他亞組的數據呢？中國的HCC患者主要是乙肝病毒感染導致，在我國乙型病毒性肝炎相關肝癌占總病例數的75%～90%，在乙型病毒性肝炎相關肝癌的疾病進程中存在免疫失調機制，其中PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子過表達引起T細胞失活，參與了病毒感染慢性化，肝炎自限性發展及肝癌發生、發展等諸多過程。可能更會從免疫治療中獲益。

那這種情況，在COSMIC-312試驗中也是如此。雖然整體OS數據是失敗的，但在ITT人群的HBV亞組（n=191），卡博替尼+阿替利珠單抗組和索拉非尼單藥組的mOS分別為18.2個月和14.9個月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；在HCV亞組（n=203），兩組的中位OS分別為13.6個月和14.0個月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；在非病毒組（n=255），兩組的中位OS分別為15.2個月和未達到（HR 1.18：95%CI：0.78~1.79）。也驗證了HBV感染導致的HCC更能從免疫聯合治療中獲益。

二、索拉菲尼單藥組后續治療，免疫占比高于聯合組

• 對于停止研究治療的患者，聯合治療組432名患者中有87名（20%）使用了隨后的全身抗腫瘤治療，索拉非尼組217名患者中有80名（37%）使用了后續的全身抗腫瘤治療，單藥卡博坦尼組188名患者中有54名（29%）使用了后續的全身抗腫瘤治療。

• 聯合治療組有17（4%）名患者接受了免疫檢查點抑制劑，而索拉非尼組有36（17%）名患者接受了免疫檢查點抑制劑，單藥卡博坦尼組有24（13%）名患者接受了免疫檢查點抑制劑

三、免疫聯合抗血管靶向藥無法OS獲益？

LEAP-007肺癌試驗失敗的啟示(肝癌篇）一文有說到過，免疫聯合靶向在初期的縮瘤效果是非常明顯的，但在長期生存獲益上不一定能夠取得。這就導致目前正在研究中的免疫聯合抗血管生成藥物的尷尬處境。COSMIC-312試驗也是如此。

最后，總結下目前主要已經上市的小分子抗血管生成藥物。

隨著免疫藥物在索拉非尼組序貫治療的應用，以及不同亞群患者治療獲益的不同。肝癌的臨床試驗設計，逐步到達比拼產品真正實力的階段。但不同的試驗設計之間，不能直接對比，且目前也缺乏機制詳細的探討研究，這種情況也造成后來者很難在異質性強的肝癌領域開展大型III期研究的信心，但毫無疑問的是，免疫治療無疑深刻改變了肝癌的治療格局，未來，期望能夠有更多獲益數據的公布。

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