在過去的15年里，科學家們已經發現人類基因組中有超過200個位點與冠狀動脈疾病的風險有關，冠狀動脈疾病（CAD）是全球死亡的主要原因。盡管如此，研究人員還沒有完全理解這些基因組變異是如何改變蛋白質、細胞或組織的功能從而導致疾病的——這些知識可以為新療法的開發提供信息。    

在一項大規模研究中，國際CARDIoGRAMplusC4D聯盟的科學家匯編并分析了100多萬人的DNA數據，其中包括20多萬冠狀動脈疾病患者。研究人員發現了68個與CAD風險增加相關的新基因組區域或位點，使總數超過250個。他們還開發了一種全面的方法，結合了八種不同的證據線，并使用它系統地確定了220個潛在的因果基因，這些基因是相關位點的基礎。他們通過基因組編輯和基于細胞的實驗驗證了這些假定的致病基因之一的作用，展示了他們的方法在揭示特定基因如何參與CAD發展方面的力量。

密歇根大學醫學院計算醫學和生物信息系博士后研究員Brooke Wolford博士說:“這個項目是團隊科學的一個例子，有六個同樣有貢獻的第一作者，代表了多個隊列和廣泛的分析專業知識。”

這項發表在《Nature Genetics》上的工作，提供了CAD遺傳根源的更完整的圖像，概述了未來研究的基因和遺傳變異列表，并展示了用于識別因果基因的分析框架，可用于加強涉及全基因組關聯研究(GWAS)的其他疾病的研究。研究人員在心血管疾病知識門戶網站上公開分享了他們的發現，該網站由麻省理工學院布羅德研究所和哈佛大學的科學家共同開發。                

隨著過去幾年里大型生物庫和隊列的出現，研究界已經能夠挖掘出越來越大的疾病遺傳關聯數據集。在目前的研究中，研究人員希望擴大對心臟病遺傳聯系的搜索，并表明他們的方法可以揭示疾病相關基因座的功能含義。在這項新研究中，聯合科學家從英國生物銀行、CARDIoGRAMplusC4D聯盟、前瞻性隊列、醫院生物銀行和臨床試驗中收集了100萬歐洲血統的人的遺傳和醫療數據，其中包括近20萬冠狀動脈疾病患者。他們對整個數據集進行了GWAS元分析，掃描每個人基因組中的DNA位點，以確定更有可能在患有這種疾病的人身上發現的遺傳變異。他們在基因組中發現了241個與CAD風險相關的位點，其中包括30個從未與CAD相關的位點。大多數新的基因組位點與CAD風險的非常小的變化有關，這表明，通過研究主要是歐洲血統的人群，很少有(如果有的話)對CAD風險有重大影響的常見遺傳變異有待發現為了提高他們的發現能力，研究人員將他們的大型數據集與來自日本生物銀行的數萬名東亞血統個體的數據結合起來，其中包括29,000名CAD患者。聯合分析揭示了另外38個與CAD風險相關的基因組位點。

研究小組想要更進一步，不僅發現這些GWAS“命中”，而且還將它們與附近導致CAD的基因聯系起來，當它們被破壞時。有多種方法可以確定GWAS擊中附近的哪個基因可能在疾病中起因果作用，因此研究人員決定開創一種創新的、系統的方法，結合其中8種方法的證據。其中一些方法尋找最接近或可能最具破壞性的變異，而另一些方法則尋找已知在患者身上發生改變的基因。研究人員將他們的框架應用于所有279個與CAD相關的基因組位點，以一致的方式系統地尋找致病基因。那些被8種測量方法中的3種或更多優先考慮的基因被認為極有可能是GWAS命中的因果基因。研究小組證實了其中一種致病基因，MYO9B通過基因組編輯和基于細胞的實驗，他發現它似乎可以通過調節血管細胞運動來調節冠心病的風險。

為了探索他們的發現的潛在臨床應用，研究人員生成了一個新的多基因風險評分，該評分包含了基因組中超過200萬個變異，并預測了偶發和復發CAD的風險。該評分是基于大約三倍于CAD風險評分的個人數據得出的。雖然該團隊的得分更好地預測了個人患新發和復發性CAD的風險，但考慮到GWAS樣本量的大幅增加，這種改善令人驚訝地有限。這表明，與越來越大的單祖先GWAS相比，更多的祖先多樣性和多基因評分方法的進步可能更有可能導致多基因風險評分表現的實質性改善。研究小組希望其他研究人員能利用他們的發現進一步探索可能的致病基因對功能的影響。        

該研究的共同高級作者、劍橋大學分子流行病學教授Adam Butterworth說:“我們已經證明，一種系統的、針對疾病的方法可以有效地指出疾病的真正遺傳根源，并對疾病機制提供更清晰的見解，這對于將統計見解轉化為生物學意義至關重要，并最終找到治療冠狀動脈疾病等危險疾病的創新療法。與那些局限于歐洲血統參與者的GWAS相比，未來的GWAS更能包容不同祖先的人群，可能會產生更多的見解。”                  

該研究的共同第一作者、布羅德研究所心血管疾病倡議的科學家、馬薩諸塞州總醫院的心臟病學家Krishna Aragam說:“目前發現遺傳學的時代不僅僅是關于發現，而且還關于詢問每個發現的遺傳位點與相關疾病之間的聯系。這項合作的努力代表了冠狀動脈疾病遺傳學領域的重大進步，我們希望我們的方法能夠鼓勵從事其他性狀和疾病的GWAS研究的小組用幾條正交的證據線系統地詢問遺傳位點，并為其他人提供廣泛的資源進行查詢。這樣的研究不會隨著基因列表的公布而結束——相反，它們為新的機制研究鋪平了道路。”